Frédéric Calon

Plus de 50 millions de personnes souffrent de tremblement essentiel dans le monde entier soit presque trois fois plus que la maladie d’Alzheimer et dix fois plus que la maladie de Parkinson, ce qui en fait le mouvement anormal le plus répandu à l’âge adulte. Autrefois considérée comme une maladie bénigne, les symptômes du tremblement essentiel évoluent progressivement et peuvent devenir très handicapants pour les personnes malades. Malgré l’importance du problème de santé généré par cette maladie neurologique, la physiopathologie du tremblement essentiel reste mal comprise, comparée à la maladie de Parkinson. Encore plus troublant, la prise en charge thérapeutique du tremblement essentiel repose aujourd’hui encore sur la primidone et le propranolol (un β-bloquant de type β-adrénergique), qui ont été respectivement introduits en 1911 et 1964. Cet arsenal thérapeutique pauvre n’est certainement pas étranger au faible nombre d’études post-mortem qui ont été publiées.

Les études neurochimiques post-mortem sont depuis longtemps une voie privilégiée pour fournir des données essentielles dans l’initiation de nouveaux traitements des maladies du système nerveux central avec un effet bénéfique. Par exemple, le traitement actuel de la maladie de Parkinson est basée sur une découverte faite dans les années 1960 montrant l’activité réduite de la dopamine dans le cerveau. De même, la stimulation de l’activité cholinergique dans le cerveau de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer vise à remplacer les neurones cholinergiques du noyau basal de Meynert qui subissent une neurodégénération, cette découverte a eu lieu au milieu des années 1990. Malgré la forte prévalence du tremblement essentiel, peu d’études post-mortem comparables ont été effectuées sur les deux grandes banques de tissus existantes dans le monde et bien répertoriées. Au cœur du programme de recherche, le docteur Frédéric Calon part du postulat que les enquêtes post-mortem seront déterminantes pour le développement de thérapies innovantes pour le tremblement essentiel.

Avec le soutien de l’International essential tremor foundation (IETF) en 2007-2008, en 2009-2010 puis en 2012-2013, le docteur Alex Rajput, neurologue et le docteur Frédéric Calon, neuropharmacologiste, se sont associés pour étudier la neurochimie du tremblement essentiel. Grâce à une cérébrothèque dédiée aux troubles du mouvement de la plus haute qualité, le docteur Alex Rajput et le docteur Frédéric Calon ont produit une série de tissus cérébraux de personnes décédées avec le tremblement essentiel ou la maladie de Parkinson et une série de tissus cérébraux contrôles de personnes sans maladie neurologique. Ces tissus cérébraux peuvent être comparés les uns aux autres pour étudier les altérations neuropathologiques spécifiquement associées au tremblement essentiel. Le but du projet de recherche scientifique vise à découvrir la signature pathobiologique du tremblement essentiel et de développer de nouveaux traitements. Grâce au soutien de l’International essential tremor foundation (IETF), la collaboration du docteur Alex Rajput et du docteur Frédéric Calon a déjà conduit à des publications sur les récepteurs GABA et LINGO1 dans les troubles du mouvement, respectivement, dans deux des journaux les plus cités dans le domaine de la neurologie. Ces résultats ont mis en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour réduire la sévérité des tremblements et ont fourni des bases solides au développement d’essais cliniques. Au cours de la dernière année, tout en explorant différentes voies de recherche, le docteur Alex Rajput et le docteur Frédéric Calon ont découvert une augmentation de peptides insolubles ß-amyloïde (Aß42) dans le cervelet de plusieurs personnes atteintes de tremblement essentiel. En fait, 5 des 9 personnes présentaient des concentrations élevées de Aß42 (> 1 000 fg/mg de tissu) dans un rapport de 3 sur 10 dans le groupe de la maladie de Parkinson et de 1 sur 10 dans le groupe témoin. Par ailleurs, la surproduction et l’accumulation de Aß42 sont fortement associées à un déclin cognitif dans la maladie d’Alzheimer, maladie neurodégénérative la plus répandue. Ainsi, selon les connaissances actuelles, l’augmentation observée de Aß42 pourrait être une preuve d’un processus neurodégénératif en cours dans le cervelet. Depuis que le laboratoire du docteur Alex Rajput et du docteur Frédéric Calon a acquis cette grande expertise dans l’évaluation quantitative de la neuropathologie de la maladie d’Alzheimer,  le docteur Alex Rajput et le docteur Frédéric Calon ont décidé de caractériser davantage ce constat en étudiant plus avant les différentes formes de la protéine précurseur de l’amyloïde et les niveaux de Aß dans le cortex cérébelleux afin de mieux comprendre l’importance de l’anomalie et comment cette anomalie pourrait contribuer au tremblement. L’objectif à long terme vise à déterminer comment cette augmentation des dépôts Aß en une forme insoluble pourrait être inversée afin de traiter les personnes souffrant de tremblement essentiel.

Le docteur Frédéric Calon a une double formation de pharmacien et de biochimiste et il entré à la Faculté de pharmacie de l’Université Laval en 2003 après une formation postdoctorale à UCLA (University of California, Los Angeles). En dix ans, l’équipe du docteur Frédéric Calon s’est distinguée par l’obtention de nombreuses subventions, la publication de données probantes ainsi que par une forte contribution au rayonnement international de l’Université Laval et du Centre de recherche du CHU de Québec. Son équipe de recherche compte actuellement 4 étudiant(e)s en doctorat, 5 étudiantes à la maîtrise, 2 professionnels de recherche et 3 stagiaires postdoctoraux. Le docteur Frédéric Calon est co-auteur de plus de 80 publications avec comités de pairs et 130 résumés de congrès, en plus d’articles dans des revues professionnelles ou sur invitation. Le docteur Frédéric Calon détient une expertise approfondie sur les maladies neurodégénératives, et particulièrement pour les analyses clinicopathologiques sur tissus post-mortem de patients ou de modèles animaux. Il a effectué de nombreuses études sur les substrats neurochimiques ou neuropathologiques des maladies d’Alzheimer et de Parkinson. Dans le domaine du tremblement essentiel, l’équipe du docteur Frédéric Calon a publié en 2012 dans la prestigieuse revue Brain un article rapportant des anomalies des récepteurs GABA uniquement chez des patients ayant souffert de tremblement essentiel lorsqu’ils étaient comparés à des patients parkinsoniens ou à des témoins sans atteinte neurologique. Cet article a d’ailleurs été choisi comme l’une des dix découvertes de l’année au Québec en 2012. Plus récemment, les travaux du docteur Frédéric Calon ont mis en évidence une augmentation de la protéine LINGO dans le cervelet de patients atteints de tremblement essentiel. Cette observation suggère qu’un processus neurodégénératif serait en cours dans la maladie.

En 2006, le docteur Alex Rajput, neurologue à l’Université de la Saskatchewan et le docteur Frédéric Calon se sont associés pour étudier la neurochimie du tremblement essentiel. L’équipe du docteur Alex Rajput a développé, au fil des années, une extraordinaire banque de tissus de patients ayant été suivis par les mêmes neurologues et dont les données cliniques ont été colligées soigneusement. L’équipe du docteur Alex Rajput a sélectionné et rassemblé des séries de tissus provenant de patients ayant souffert de tremblement essentiel, de la maladie de Parkinson et de témoins. Grâce au soutien de l’International essential tremor foundation (IETF), ils ont pu effectuer le travail sur les longues étapes de préparation des échantillons (coupes au cryostat, prélèvement et classification des échantillons etc.) et ceux-ci sont maintenant fin prêts pour des séries d’études de haut niveau comme celles publiées précédemment et celles décrites dans ce projet financé par les adhérents de Aptes.

texte original

« More than 50,000,000 people suffer from essential tremor (ET) worldwide, which is almost 3 times more than Alzheimer’s disease (AD) and 10 times more than Parkinson’s disease (PD), making it the most prevalent adult-onset movement disorder25. Formerly regarded as benign, the symptoms of ET evolve gradually and can become very disturbing for the patients 26. Despite the health burden associated with ET, its pathophysiology remains poorly understood compared to PD and AD 24,26,45. Even more troubling, the pharmaceutical care of ET today still relies on primidone (a prodrug of phenobarbital) and propranolol (a β-adrenergic blocker), which were respectively introduced in 1911 and 196444. This poor therapeutic arsenal is certainly no stranger to the low number of post-mortem studies that have been published.

Post-mortem neurochemical studies have a long history of providing pivotal data for the initiation of the most successful treatments of central nervous system diseases 34. For example, current treatment for PD is based on a discovery made in the sixties showing reduced dopamine activity in the brain. Similarly, boosting cholinergic activity in the brain of AD patients aims at replacing cholinergic neurons of the basal nucleus of Meynert, which were reported to be degenerating in AD in the mid-seventies. Despite the high prevalence of ET, few comparable post-mortem studies were performed on both large and well-characterized tissue series. Central to our research program is the postulate that post-mortem investigations will be instrumental in the development of innovative therapy for ET.

With the support of the IETF in 2007-2008, 2009-2010 and 2012-2013, Dr Alex Rajput, a neurologist, and Dr Frederic Calon, a neuropharmacologist, have teamed up to study the neurochemistry of essential tremor (ET). Taking advantage of a movement disorder brain bank of the highest quality, we produced series of cerebellum sections from patients who have died with essential tremor (ET) or Parkinson’s disease (PD), or from individuals who have died with no neurological affliction. These cerebellar sections can be compared to each other to study neuropathological alterations specifically associated with ET. The goal of our research program is to discover the pathobiological signature of ET to develop new treatments. Thanks to IETF support, our synergistic collaboration has already led to publications on GABA receptors and LINGO1 in Brain and Movement disorders, respectively, two of the most cited journals in the field of Neurology. These findings highlight potential new therapeutic targets to reduce tremor severity and provide scientific rationale to undergo clinical trials. During the last year, while exploring different avenues of research, we discovered a rise in insoluble amyloid beta peptides (Aβ42) in the cerebellum of several of our ET patients. In fact, 5 of 9 ET patients had high insoluble Aβ42 concentrations (> 1000 fg/mg of tissue) compared to 3 out of 10 in the PD group and 1 out of 10 in the control group. Incidentally, overproduction and accumulation of Aβ42 are strongly associated with cognitive decline in Alzheimer’s disease (AD), the most prevalent neurodegenerative disorder. Thus, based on current knowledge, the observed increase in Aβ42 might be an evidence of an ongoing neurodegenerative process in the cerebellum. Since our laboratory has already a strong expertise in the quantitative assessment of Alzheimer neuropathology, we decided to further characterize this surprising observation. In the present grant application, we summarize some of our preliminary work on Aβ in ET. Using the momentum gained from this discovery, our groups now propose to further investigate different forms of Aβ and amyloid precursor protein (APP) levels in the cerebellar cortex to better understand the significance of the observed anomaly and how it could contribute to tremors. The long-term objective is to determine how this increase in Aβ deposition into an insoluble form could be reversed in order to treat patients suffering from ET. Fortunately, billions of dollars have already been invested in the research and development of treatments aiming at reducing Aβ production or improving its clearance. Therefore, drug candidates having passed early clinical phases could be readily available to treat ET in the near future. In summary, the present research proposal is aimed at understanding the role of APP and Aβ in the pathophysiology of ET, to provide new therapeutic approaches ».