Les tremblements essentiels : évolution des concepts d’une famille de maladies.

 

Au cours des 2 dernières décennies, des données notables portant sur plusieurs domaines clés -des caractéristiques cliniques à l’histoire naturelle, à l’étiologie et à la  pathogénie des maladies, ont permis la compréhension de la maladie neurologique traditionnellement  appelée « tremblement essentiel » (TE). Cette évolution a permis l’appréciation croissante de la diversité des facteurs étiologiques et des mécanismes physiopathologiques sous-jacents Dans cet article, l’auteur passe en revue l’hétérogénéité clinique, étiologique et physiopathologique du TE et présente l’argument selon lequel la terminologie doit désormais opter pour le terme plus scientifiquement approprié de  « Les tremblements essentiels »

Expansion du phénotype clinique du TE

D’abord considéré comme une entité unidimensionnelle et monosymptomatique, le phénotype clinique de TE apparaît à ce jour complexe incluant à la fois un ensemble de tremblements moteurs et non moteurs associé à des symptômes d’ordre cognitives, psychiatriques et à des anomalies du sommeil, entre autres.

Tremblements

Une myriade de tremblements s’observe chez les patients atteints de TE. La principale caractéristique clinique du TE est un tremblement cinétique présent lors d’activités de la vie quotidienne (écriture, boire, manger) qui se confirme à l’examen neurologique par une série de tests (pointage doigt-nez-doigt, dessin en spirale, verser l’eau entre deux tasses). Chez environ 50% des patients, ce tremblement comporte une composante intentionnelle qui s’aggrave quand le patient s’approche de la cible. Ce tremblement d’intention ne se limite pas aux bras mais concerne chez 10% des patients des tremblements du cou. D’autres tremblements d’intention sont observables, par exemple lors des mouvements d’orteil chez 27,3 % d’entre eux.

En plus des ces tremblements cinétiques et intentionnels, les patients TE présentent souvent des tremblements posturaux des bras variant en gravité, l’amplitude de ces derniers est généralement inférieure à celle d’un tremblement cinétique.

Un tremblement au repos, sans caractéristiques de parkinsonisme se retrouve chez environ 1-35% des patients selon l’analyse clinique utilisée. Contrairement à ce que l’on voit chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, il s’agit d’une caractéristique clinique tardive de la maladie qui ne concerne que les bras.

Au fil du temps, le tremblement TE devient hétérogène impliquant d’autres régions : cas des tremblements crâniens (cou, voix ou mâchoire). Les tremblements crâniens, en particulier le tremblement du cou, sont particulièrement répandus chez les femmes avec une prévalence nettement plus élevée que chez les hommes. Ce tremblement de cou commence souvent par un tremblement dit soit « non-non » (c.-à-d. horizontal) ou « oui-oui » (c.-à-d. vertical) puis évolue vers un tremblement plus complexe, multidirectionnel.

Autres caractéristiques motrices

Une autre caractéristique motrice du TE est l’ataxie de démarche observée lors de l’ examen neurologique en demandant aux patients d’exécuter la démarche tandem. Chez la plupart des patients, cette ataxie est légère, bien que pouvant atteindre un degré modéré de sévérité. L’ataxie entraîne une réduction de la confiance des patients dans l’équilibre ainsi qu’une augmentation du nombre de chutes par rapport aux témoins appariés par âge. Des anomalies subcliniques (mouvements d’œil) aussi bien que d’autres anomalies motrices (incoordination d’oeil-main, variabilité temporelle dans les mouvements répétitifs, anomalies dans l’apprentissage moteur) sont signes d’une altération grandissante de la fonction cérébelleuse.

Par ailleurs, un certain degré de dystonie peut être observer. Il est évident que la présence par rapport à l’absence, la distribution, la gravité et les antécédents naturels de cette dystonie n’est pas uniformément répartie entre les patients. Des travaux complémentaires doivent définir le spectre complet des postures dystoniques chez ces patients.

Caractéristiques non motrices

Comme dans de nombreux troubles neurodégénératifs du mouvement (maladie de Parkinson, maladie de Huntington), les caractéristiques cliniques du TE s’étendent au-delà du système moteur. Les caractéristiques non-motrices sont souvent des altérations cognitives, psychiatriques, sensorielles et autres (ex., sommeil).

De nombreuses études rapportent chez les patients TE vs témoins des déficits cognitifs légers. Ces déficits impliquent en particulier la fonction exécutive et la mémoire. Ainsi, chez des patients TE âgés, le déclin cognitif est supérieur à celui observé chez les témoins appariés par âge. Des études épidémiologiques menées en Espagne et à New York ont démontré qu’au-delà de la présence de déficits cognitifs légers, on note une augmentation de troubles type démence. Les causes sont multifactorielles et nécessitent des études complémentaires.

Dans le TE comme dans de nombreuses maladies neurodégénératives, plusieurs études relatent un changement dans les traits de personnalité ainsi qu’une gamme de troubles psychiatriques (anxiété, phobie sociale et dépression). La dépression est souvent d’origine primaire plutôt qu’en réponse aux tremblements invalidants.

Des déficits olfactifs ont été décrits de façon variable dans certaines cohortes de patients TE alors que des déficits auditifs sont plus régulièrement signalés. Enfin, des anomalies de sommeil ont été uniformément démontrées chez les patients TE.

Autres caractéristiques cliniques

L’âge de début de TE montre une grande hétérogénéité. La question de savoir si une personne qui développe la maladie à l’âge de 40 ans a la même maladie qu’une personne qui développe celle-ci à 75 ans est pertinente. À ce jour, aucune donnée convaincante n’est publiée sur l’existence d’une limite d’âge.

Caractéristiques électrophysiologiques

Les études électrophysiologiques pointent également l’hétérogénéité du TE. A partir d’enregistrements cinématiques,  les TE des membres supérieurs + tremblement de tête diffèrent en terme de sévérité de ceux sans tremblement de tête. Des études électrophysiologiques, utilisant l’électromyographie et l’analyse des réflexes de longue latence, permettent de distinguer différents sous-groupes de TE selon le mode d’activation des muscles antagonistes ou du modèle réflexe.  De même, l’hétérogénéité des réponses à la stimulation magnétique transcrânienne met en évidence l’existence de sous-groupes de patients.

Caractéristiques de neuroimagerie

Les études en neuroimagerie ont permis d’identifier des sous-groupes de patients TE. Ainsi, dans les études fMRI, les patients présentant un tremblement de tête diffèrent des patients sans tremblement de tête. De même, par tractographie, on note une connectivité structurale différente chez les patients TE avec ou sans tremblement de repos.

Phénotype pharmacologique et chirurgical de réponse

Des preuves supplémentaires sur l’hétérogénéité du TE proviennent de la variabilité des  réponses aux médicaments. Dans les essais cliniques, il est courant de distinguer des patients répondants  et non-répondants, la proportion de ces derniers étant importante.

Il y a également des preuves dans la littérature que la réponse chirurgicale peut différer entre les patients TE : exemple de la thalamotomie utilisée comme  recours  chez des patients qui ne répondent pas à la stimulation cérébrale profonde. A ce jour, une corrélation entre caractéristiques cliniques et réponse à la chirurgie n’est pas évidente.

Pour résumer cette première partie, l’auteur conclut que la dernière décennie a constaté une expansion du phénotype TE. La manière de gérer cette hétérogénéité n’est pas claire. Il y a eu quelques tentatives d’élaborer une nouvelle nomenclature TE et « TE-plus ». Cette terminologie étant critiquée,  il devenait  important de tenir compte d’étapes additionnelles pour déterminer si cette hétérogénéité clinique constitue un marqueur d’entités étiologiques, physiopathologiques distinctes et/ou de mécanismes sous-jacents différents. Si tel n’était pas le cas, ces différences ne devaient pas servir de base aux décisions concernant la classification et la nomenclature des maladies.

Meilleure compréhension de l’histoire naturelle du TE et reconnaissance de l’hétérogénéité entre les patients

Au cours de la dernière décennie, des travaux ont abouti à une meilleure compréhension de « l’histoire naturelle » du TE. Chez la plupart des personnes atteintes, l’amplitude des tremblements augmente avec le temps mais le schéma de progression est variable. Plusieurs modèles de progression ont été décrits, dont les deux plus courants sont ; – (1) l’apparition tardive de TE (c.-à-d. après l’âge de 60 ans) avec aggravation âge-dépendante; – (2) l’apparition précoce c.-à-d. avant l’âge de 40 ans avec des tremblements légers et stables pendant de nombreuses années puis qui augmentent après 60 ans et au-delà. Le schéma le moins courant est celui de l’apparition précoce (pendant l’enfance) avec une aggravation marquée au cours de la décennie suivante.

A côté de cette hétérogénéité du modèle de progression, les patients ne sont pas homogènes en ce qui concerne le taux de progression. Il y a des ‘progresseurs rapides’ et des ‘progresseurs lents’ le taux de progression pouvant être multipliée  par un facteur 4 dans certaines familles. Une caractéristique de la progression du TE est la superposition de tremblements supplémentaires avec le temps (tremblement d’intention, tremblement de repos et tremblement de tête). Certains patients développent des troubles cognitifs légers ou une démence; cependant, le développement de ces formes plus graves avec des troubles cognitifs n’est pas uniforme, certains patients s’en plaignent et d’autres non.

Progrès dans les connaissances concernant l’étiologie de la maladie et la reconnaissance de l’hétérogénéité étiologique

Un certain nombre de gènes ont été associés au TE familial. Des études à l’échelle du génome ont révélé des associations entre TE et polymorphismes mononucléotidiques (SNPs) dans la région de 1LINGO1.  D’autres études ont identifié des SNPs dans d’autres gènes (2STK32B, 3PPARGC1A et 4CTNNA3). Il est donc évident qu’une foule de facteurs génétiques est susceptible d’être liée au TE. En outre, il existe également des déterminants environnementaux de la maladie indiquant une hétérogénéité étiologique supplémentaire.

Meilleure compréhension de la pathophysiologie sous-jacente de la maladie et reconnaissance de l’hétérogénéité physiopathologique dans le TE

L’expansion d’études post-mortem de cerveaux de patients TE a donné naissance à une nouvelle notion, selon laquelle la maladie est une dégénérescence du système cérébelleux. Cela étant dit, il existe des preuves d’hétérogénéité. Alors que la majorité des cas TE démontrent l’existence de caractéristiques dégénératives dans le cortex cérébelleux, une minorité rapporte une dégénérescence à corps de Lewy ou des inclusions intranucléaires. Par conséquent, les mécanismes sous-jacents sont eux-mêmes hétérogènes et responsables de la sévérité du TE.

Hétérogénéité dans un continuum — Qu’est-ce qu’une famille de maladies?

En tant que telle, une « maladie » est définie par ses caractéristiques le long d’un continuum temporel qui s’étend de l’étiologie à la physiopathologie en passant par la clinique. Concernant le TE, il y a des preuves de multi dimensionnalité, de variété et de diversité, c’est-à-dire d’hétérogénéité tout au long de ce continuum. Les connaissances actuelles des causes génétiques et de la physiopathologie sont rudimentaires, ce qui rend difficile à ce stade de définir les entités étiologiques-physiopathologiques-cliniques (c.-à-d « maladies ») qui existent dans « les tremblements essentiels, » mais ce n’est qu’une question de temps avant que de tels liens soient observés. Des travaux préliminaires suggèrent que certaines caractéristiques anatomiques du TE sont liées par exemple au phénotype « réponse pharmacologique » et que certaines caractéristiques cliniques telle que l’apparition plus ancienne sont associées à une pathologie neurodégénérative.

Un appel pour une terminologie plus appropriée qui correspond à notre compréhension

En science, on peut arriver au point où la terminologie existante est à la traîne par rapport à l’état des connaissances. Sur la base des arguments avancés dans le présent document et issus à partir de plus de 100 études évaluées par des pairs, l’auteur admet qu’il est maintenant temps de reconnaître que nous avons affaire à une famille de maladies appelées à juste titre « les tremblements essentiels ». Bien qu’il puisse sembler prématuré de commencer à utiliser cette terminologie en l’absence d’une connaissance claire des différentes maladies, il y a suffisamment de preuves d’hétérogénéité pour que la terminologie change. Le terme « ET-plus » a été inventé en reconnaissance de cette hétérogénéité.

Conclusions

Dans ce document, l’auteur passe en revue l’hétérogénéité clinique, étiologique, et physiopathologique du tremblement essentiel et argumente les faits que la terminologie doit évoluer pour refléter et suivre le rythme des avancés scientifiques et que le terme « les tremblements essentiels » est plus scientifiquement approprié !

Article original

Elan E. Louis, The essential Tremors : Evolving Concepts of a Family of Diseases. Frontiers , Neurology, 2021, March, Volume 12, 1-12.

Traduction : Dr Nicole SARDA, ex DR Inserm-NeuroPsy.

Notes

1 gène LINGO-1 localisé sur le chromosome 15, dans la région 15q24-26 impliquée dans des désordres psychiatriques, addiction et anxiété.

2 gène STK32B, gène de prédisposition avec surexpression au niveau cérébelleux dans TE.

3 gène PPARGC1A régule l’homéostasie du cholestérol et la pression sanguine. Impliqué aussi dans la maladie de Huntington et la sclérose latérale amyotrophique.

4 gène CTNNA3 localisé sur le bras long du chromosome 10. Joue un rôle dans l’adhésion cellule-cellule.

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