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Lancet 2022 Génome

Le séquençage du génome entier identifie les gènes candidats pour le tremblement essentiel familial et révèle les voies biologiques impliquées dans l’étiologie du tremblement essentiel.

Le tremblement essentiel (TE), l’un des troubles neurologiques les plus courants, présente un phénotype hétérogène caractérisé par un tremblement cinétique bilatéral des bras et, chez certains patients, un tremblement impliquant d’autres régions du corps par exemple, la tête, la voix. Des études génétiques suggèrent que le TE est génétiquement hétérogène.

Les auteurs ont analysé les données de séquence du génome entier générées sur 104 familles blanches multigénérationnelles d’ascendance européenne touchées par le TE. Le diagnostic TE (apparition 31 ± 19 ans) définitif, probable ou possible a été défini par un tremblement pour 3 tests (écrire, boire ou verser). Le séquençage entier du génome (WGS ,Whole Genone Sequencing) déterminant la séquence d’ADN génomique a été effectué par séquençage Illumina® (Diego CA). Les analyses de couplage et d’association paramétriques à l’échelle du génome (NPSs1) ont été analysées par le logiciel Pseudomarker2, suivi en 2ème intention par une analyse de couplage non paramétrique par la méthode de l’haplotype2 (méthode CHP-NPL) qui détermine la contribution supplémentaire de variants rares. Significativité pour HLOD ≥3.6.

Résultats: L’analyse a permis d’identifier plusieurs loci présentant des preuves significatives de couplage. Parmi les pics les plus forts figuraient les 7 gènes suivant : BTC (4q13,3, HLOD = 4,53) gène membre de la famille des cytokines EGF ; N6ANT1 (21q21,3, HLOD = 4,31) gène codant une N(6)-adenine-specific DNA methyltransferase ; PCDH9 (13q21,32, HLOD = 4,21), gène codant pour des protéines d’adhésion de la famille des cadhérines ; EYA1 (8q13,3, HLOD = 4,04), gène activateur transcriptionnel à activité tyrosine kinase ; RBFOX1 (16p13,3, HLOD = 4,02) gène codant pour une protéine de liaison à l’ARN, homologue de Fox-1; MAPT (17q21,31, HLOD = 3,99) gène codant pour la protéine Microtubule Associated Protein Tau et SCARB2 (4q21,1, HLOD = 3,65) gène codant pour une glycoprotéine type III. L’analyse CHP-NPL a identifié quinze gènes supplémentaires présentant des preuves de liens significatifs (LOD ≥3.8). Ces gènes comprennent TUBB2A (codant pour chaine β-2A de la tubuline), VPS33B (rôle dans genèse des vacuoles), STEAP1B (rôle dans endosome et membrane plasmique), SPINK5 (codant pour un inhibiteur de la sérine-peptidase), ZRANB1(gène impliqué dans la signalisation cellulaire), TBC1D3C (gène impliqué dans prolifération des progéniteurs neuronaux), PDPR (codant pour pyruvate deshydrogénase phosphatase), NPY4R (gène codant pour le récepteur du neuropeptide Y), ETS2 (gène du facteur de transcription du proto-oncogène2), ZNF736 (codant pour Zinc finger protein 736), SPATA21(codant pour spermatogenesis associated protein 21), ARL17A (facteur de ribosylation de ADP), PZP (codant pour α2 glycoprotéine associée à la grossesse), BLK (proto-oncogène de la famille tyrosine protéine kinase) et CCDC94 (fonction encore inconnue). Dans une famille TE, nous avons identifié sur le chromosome 16p13.3, un variant pathogène hétérozygote dans l’exon2 de RBFOX1 qui co-ségrège avec le phénotype TE de la famille.

Interprétation: Les analyses de liaison et d’association du WGS ont permis d’identifier plusieurs gènes candidats TE, qui sont impliqués dans quatre voies principales :

1) Les voies de signalisation EGFR-PI3K-AKT (récepteur du facteur de croissance EGFR, (Epithelial Growth Factor Receptor)-phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase α-AKT sérine/thréonine kinase 1) et ERK (protéine kinase1 activée par le mitogène ERK). La voie

PI3K/AKT est une cascade de signalisation intracellulaire liée directement à la croissance, la prolifération, la survie, la transcription, le métabolisme des protéines régulatrices du cycle cellulaire. En dehors de leurs implications dans le TE, les altérations de ces voies favorisent la transformation néoplasique de cellules saines en cellules tumorales (cancer).

2) Les espèces réactives de l’oxygène (ROS) qui endommagent des macromolécules cellulaires incluant l’ADN en fonction du vieillissement. Quatre gènes sont particulièrement impliqués (N6AMT1, EYA1, SCARB2 et MAPT) dans l’augmentation des ROS et les défauts de réparation de l’ADN, le cervelet étant de fait une structure particulièrement vulnérable au stress oxydatif.

3) Le système GABA(ergique) ou acide gamma-aminobutyrique, principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central. Les gènes PCDH9 et NRXN3 qui codent pour des molécules d’adhésion se trouvent impliqués dans l’étiologie de diverses pathologies tels l’autisme et le TE.

4) La liaison et la régulation de l’ARN. Rôles des gènes STAU3 et RBFOX1 qui codent pour des protéines de liaison impliquées dans la régulation de l’ARN (stabilité, épissage alternatif de l’ARNm, translocation, modifications post-transcriptionnelles…). Les molécules d’ARN sont des acteurs clés de nombreux mécanismes moléculaires et processus cellulaires, tels que les réponses au stress, le métabolisme, le développement, la maintenance de l’intégrité du génome, la défense contre les agressions extérieures, d’où la complexité des répercussions au niveau du développement cérébelleux et des fonctions motrices.

Conclusion : Cette étude fournit des preuves d’un possible chevauchement dans l’architecture génétique du TE, des diverses maladies neurologiques, du cancer et du vieillissement. Les gènes et les voies identifiés peuvent être priorisés dans les futures études génétiques et fonctionnelles offrant ainsi le développement de nouvelles pistes thérapeutiques pour les patients avec TE.

Résumé : Dr Nicole SARDA, ex Directeur Recherches INSERM-NeuroPsy

Article original : Whole genome sequencing identifies candidates genes for familial essential tremor and reveals biological pathways implicated in essential tremor etiology. Lorraine.N Clark, Yizhe Gao, Gao.T Wang, Nora Hernandez, Allison Ashley-Koch, Joseph Jankovic, Ruth Ottman, Suzanne M Leal, Sandra M Barral Rodriguez, Elan D Louis. E Bio Medicine (part of The Lancet), Vol 85, Nov 2022.

1Le polymorphisme nucléotidique (SNP) est la variation (polymorphisme) d’une seule paire de bases du génome entre individus.

2L’haplotype est un groupe d’allèles de différents loci situés sur un même chromosome et habituellement transmis ensemble. Un locus (pluriel loci) est une position fixe d’un gène ou d’un marqueur génétique sur un chromosome. Chaque chromosome porte de nombreux gènes. Une variante d’un gène situé à un locus donné est un allèle.

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