Des analyses multinomiques identifient les gènes et les voies pertinentes dans le tremblement essentiel (TE)

 

Les facteurs génétiques et les mécanismes moléculaires de prédisposition au tremblement essentiel (TE) demeurent largement inconnus. L’objectif de cette étude est d’identifier les voies et les gènes de prédisposition au TE par des approches intégratives dites multiomiques c’est-à-dire à plusieurs niveaux (le gène, son expression, sa régulation, les protéines et les métabolites qui en dépendent). En épidémiologie génétique, ces approches complémentaires à plusieurs niveaux s’avèrent utiles pour découvrir les associations génotype-phénotype ainsi que l’identification de nouvelles associations.

Dans cette étude, les auteurs ont utilisé le séquençage de l’ARN de 2 régions cérébelleuses sur 64 échantillons. L’étude des phénotypes, à l’échelle du phénome (pheWAS), c’est-à-dire des gènes exprimés de façon différentielle a été réalisée. Conjointement, l’étude d’association de gènes à l’échelle du génome (GWGAS) a été menée pour identifier les voies qui se chevauchent avec les données transcriptomiques (celles qui traitent de l’expression des gènes et de leur régulation). Ainsi l’étude du transcriptome (TWAS) a complété l’identification de nouveaux gènes de prédisposition.

Plusieurs gènes dérégulés ont été identifiés dont le gène CACNA1A qui code la sous-unité alpha-1 des canaux calciques voltage-dépendant de type P/Q et le gène SHF impliqué dans l’apoptose via la régulation du récepteur PDGF-alpha. Les voies impliquées dans le guidage axonal, la perte olfactive, l’activité des canaux calciques sont significativement activées. Les résultats GWGAS ont indiqué que les ions calcium impliqués dans l’exocytose des neurotransmetteurs étaient significativement enrichis. Par TWAS, l’enrichissement en ions calcium et des voies olfactives a été confirmé. L’analyse pheWAS a permis de montrer une sous-expression différentielle du gène SHF par un médicament qui, contrôlant la tension artérielle, réduit les tremblements chez les patients TE. Enfin, le traitement de lignées cellulaires DAOY cérébelleuses avec le propranolol, utilisé dans le TE, a permis l’augmentation de l’expression du gène SHF, suggérant que ce β-bloquant corrige la sous-expression de SHF. En conclusion, par une approche combinant l’association GWGAS, TWAS et transcriptome, les auteurs ont démontré une augmentation des voies de signalisation calcium dépendantes.  La sous-expression du gène SHF est fonction du traitement de la pression artérielle. Le traitement des cellules avec le propanolol restaure le taux de SHF. L’ensemble de ces résultats met en évidence que la combinaison de différentes approches, rendues possibles par les techniques à haut débit, est un outil puissant pour établir quelles voies et quels gènes il faut considérer en priorité dans le TE.

 

Article original: Article original: Multiomics Analyses Identify Genes and Pathways Relevant to Essential Tremor. Calwing Liao Faezeh Sarayloo Daniel Rochefort Gabrielle Houle Fulya Akçimen Qin He,   Alexandre D Laporte Dan Spiegelman Werner Poewe Daniela BergStefanie MüllerFranziska Hopfner Günther DeuschlGregor KuhlenbäeumerAlex RajputPatrick A Dion Guy A Rouleau . Mov Disord, 2020, 35(7) : 1153-1162.

Traduction: Nicole Sarda, relecture Marie-Hélène Bassant, chercheurs ScienSAs’-INSERM-NeuroPsy.

 

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