Tremblement d’action : dysfonction des neurones à parvalbumine des noyaux cérébelleux. 

 Tremblement d’action : dysfonction des neurones à parvalbumine des noyaux cérébelleux. 

La mise au point d’un nouveau modèle animal permet aux chercheurs de proposer une explication sur l’origine du tremblent d’action.

Le tremblement essentiel (TE) se caractérise principalement par un tremblement d’action. Sa prévalence est estimée à 4% chez les sujets au-delà de 40 ans, ce qui en fait le trouble moteur le plus fréquent chez l’humain. Cependant, notre compréhension de la maladie reste limitée. L’attention des chercheurs s’est d’abord portée sur une structure cérébrale, l’olive inférieure, où des neurones déchargent sur un mode oscillatoire et sont capables de synchroniser leur activité à la fréquence du tremblement d’action. Un modèle animal dans lequel une injection d’harmaline augmente l’activité rythmique synchronisée a été mis au point mais il n’a pas permis de définir clairement l’implication de l’olive inférieure dans le TE. Plus tard, des signes de dégénérescences cellulaires ont été détectés dans le cervelet et les noyaux cérébelleux (CBN), d’où l’hypothèse largement répandue que l’atteinte du cervelet était à l’origine du TE. Mais les bases physiologiques reliant pathologie cérébelleuse et TE demeurent inconnues.

Pour avancer dans la connaissance des mécanismes de base, il manque un modèle animal génétique fiable. Jusqu’à ce jour, les modèles existants reproduisent un tremblement d’action qui manque de spécificité ou qui présente une fréquence bien supérieure à celle qui caractérise le TE. Le modèle dont il est question dans l’article de Zhou et collaborateurs a été trouvé « fortuitement ». Les auteurs avaient généré des souris génétiquement modifiées par invalidation conditionnelle de la synaptotagmine-2 (Syt2) dans des neurones contenant de la parvalbumine (PV). Rappelons que la PV est une protéine liant le calcium, présente dans de nombreux neurones, et que les synaptotagmines sont des protéines sensibles au calcium qui jouent un rôle dans la fusion des vésicules synaptiques à la membrane. Le but de l’expérience était d’étudier les conséquences de l’invalidation de Syt2  sur des synapses géantes des neurones du système auditif. Les chercheurs ont alors constaté que ces souris, que nous appellerons PVcreSyt2fl/fl,  comparativement à leurs contrôles PVcreSyt2wt présentaient un tremblement d’action dont les caractéristiques rappelaient celles du tremblement observé chez l’homme dans le TE.

 

Quels pouvaient être les mécanismes à l’origine de ce tremblement et quelles étaient régions cérébrales concernées ? Les hypothèses sur l’implication du cervelet dans le TE étant celles les plus souvent formulées, les chercheurs ont affiné leur modèle génétique en ciblant spécifiquement les neurones excitateurs à PV des noyaux cérébelleux. Ces neurones projettent sur les neurones gigantocellulaires  (GRN) de la formation réticulée du tronc cérébral. Ce modèle génétique spécifique a montré que la perte de la Syt2 dans les neurones PV des CBN était suffisante pour générer un tremblement d’action. Comment l’expliquer ? Des expériences d’électrophysiologies ont montré que la libération rapide et synchrone de neurotransmetteur dans le circuit noyaux cérébelleux/neurones gigantocellulaires était remplacée, chez les souris PVcreSyt2fl/fl, par une libération asynchrone qui provoquait une oscillation du signal entrainant le tremblement d’action. Dans ce nouveau modèle, le tremblement d’action des souris est temporairement supprimé par l’alcool, comme observé dans le TE et il s’accentue avec l’âge. De plus, il disparaît quand la transmission synaptique est bloquée dans les noyaux cérébelleux, ce qui s’observe aussi dans le modèle de TE à l’harmaline.

Selon les auteurs, leurs résultats valident un nouveau modèle de TE qui met en évidence un circuit synaptique qui peut générer le tremblement d’action, caractéristique majeure de cette maladie neurologique. Ils espèrent que ce modèle permettra d’étudier l’étiologie du TE et de développer des outils thérapeutiques.

Article original: Dysfunction of parvalbumin neurons in the cerebellar nuclei produces an action tremor.

Zhou M, Melin MD, Xu W, Südhof TC.

J Clin Invest. 2020 130 (10): 5142-5156.

Traduction : Marie-Hélène Bassant ;  Relecture : Nicole Sarda, ScienSAs/Inserm

 

Partager sur les réseaux sociaux :