Le tremblement essentiel (TE) est avec la maladie de Parkinson (MP) les deux troubles du mouvement les plus courants dans le monde. Aux États-Unis, on estime que 7 millions de personnes sont atteintes de TE, ce qui représente environ 2 % de la population totale, chiffre qui est légèrement supérieur aux estimations de prévalence mondiales déclarées de 0,32 à 1,33 %. La prévalence du TE augmente avec l’âge, avec des taux atteignant 5,8 % chez les patients âgés de ≥65 ans et estimés à environ 1,7 fois plus à chaque décennie de vie ; En effet, des taux supérieurs à 20% ont été observés dans les 9ème et 10ème décennies de vie. Une grande partie de la recherche sur le TE s’est concentrée sur la dégénérescence de populations cellulaires spécifiques dans le but de mettre au point des traitements modificateurs de la maladie, bien qu’à ce jour, aucune intervention de ce type n’ait été approuvée. Plus récemment, il y a eu un intérêt croissant pour le ciblage de l’activité neuronale déréglée en tant qu’approche nouvelle et prometteuse pour traiter le TE. Le rôle des circuits dysfonctionnels est particulièrement bien étudié dans l’ET. Plus précisément, les circuits cérébelleux-thalamo-corticaux (CTC) et des ganglions de la base-thalamo-corticaux (BG) jouent un rôle central dans la fonction motrice, les perturbations CTC et BG étant largement impliquées dans l’ET. Des déclenchements anormaux en rafale et une activité neuronale oscillatoire déréglée ont été identifiés comme des facteurs importants médiant les tremblements et les symptômes moteurs. L’ablation chirurgicale et la stimulation cérébrale profonde (SCP) fournissent des preuves à l’appui de la modulation du modèle de déclenchement dans l’ET. Une perturbation ciblée du noyau intermédiaire ventral thalamique (VIM) via la stimulation cérébrale profonde (SCP) peut réduire le déclenchement en rafale chez les patients atteints d’ET et améliorer les symptômes de tremblements. De plus, l’ablation chirurgicale thalamique peut améliorer les symptômes du TE à dominante de tremblements. Malgré le succès chez de nombreux patients, la SCP n’est pas sans risques communs aux interventions chirurgicales, y compris l’hémorragie périopératoire et l’infection, avec une efficacité réduite également observée après une utilisation à long terme. Par conséquent, les options de traitement deviennent limitées au fur et à mesure que la maladie progresse ce qui implique un besoin urgent d’approches pharmacologiques ciblées et non invasives capables de moduler l’activité aberrante des circuits et de soulager les symptômes.
La recherche d’options pharmacologiques a conduit à l’identification de diverses approches pour moduler l’activité neuronale dans les circuits CTC et BG. L’une des cibles les plus prometteuses sont les canaux calciques de type T (TTCC), connus pour être impliqués dans la génération de l’activité en rafale dans plusieurs zones du cerveau. Notamment, les TTCC sont fortement exprimés dans des structures spécifiques des circuits CTC et BG et jouent un rôle important dans la modulation des modèles de déclenchement du potentiel d’action neuronale. De plus en plus de preuves mettent en évidence leur rôle dans le phénomène d’éclatement aberrant observé dans l’ET et le blocage des TTCC s’est avéré capable d’inhiber ce phénotype d’éclatement et d’améliorer les symptômes dans les modèles animaux d’ET. Ici, les auteurs discutent en profondeur du rôle mécaniste des TTCC dans la physiopathologie de l’ET. Plus précisément, ils passent en revue les données probantes à l’appui du potentiel de blocage des TTCC en tant qu’approche pharmacologique du traitement symptomatique, dans le but d’éclairer les efforts futurs pour le développement de thérapies ciblées TTCC pour les patients atteints de TE.
Les TTCC : Vue d’ensemble et modèles d’expression du SNC
Les TTCC, nommés « type T » en raison de leur conductance calcique transitoire, sont des canaux calciques activés par basse tension qui jouent un rôle clé dans l’excitabilité membranaire. Ces canaux permettent l’entrée du calcium dans les cellules à des potentiels membranaires relativement hyperpolarisés (CaV3; −70 à −55 mV) par rapport aux canaux calciques activés par haute tension, qui activent et permettent l’entrée du calcium à des potentiels membranaires plus dépolarisés (CaV1 et CaV2; > −40 mV). Un bref événement d’hyperpolarisation à l’intérieur d’une seule cellule est suffisant pour activer les TTCC, facilitant la dépolarisation de la membrane et l’activation du courant calcique à bas seuil et conduisant à la génération de pics de calcium activés à basse tension, également connus sous le nom « d’éclatement de rebond ». Cette sensibilité à la tension permet aux TTCC de supporter un courant de fenêtre proche du potentiel de membrane au repos, régulant à son tour l’excitabilité neuronale.
Les canaux CAV3.1, CAV3.2 et CaV3.3 constituent les trois isoformes connues des TTCC, chacune ayant des caractéristiques biophysiques et des profils de distribution uniques. Chez l’homme, CaV3.1, CaV3.2, et CaV3.3 sont codés par les gènes CACNA1G (chromosome 17), CACNA1H (chromosome 16) et CACNA1I (chromosome 22), respectivement. Les TTCC sont largement exprimés dans tout le cerveau et dans les tissus périphériques, avec une expression particulièrement élevée dans les circuits moteurs cérébelleux et les structures liées aux tremblements. Les canaux CAV3.1 sont exprimés dans le soma et les dendrites des neurones dans plusieurs régions du cerveau, notamment le cervelet, le thalamus, l’hypothalamus, le bulbe olfactif, les noyaux gris centraux, le cortex et l’hippocampe, comme le montrent les données sur les rongeurs et les humains. L’une des fonctions clés des CaV3.1 est de réguler l’activité oscillatoire des neurones thalamiques, telle que décrite pour la première fois dans le noyau géniculé latéral dorsal du chat. Alors que l’oscillation neuronale peut faire référence à l’activité électrique rythmique de groupes de neurones activés, les neurones individuels présentent une oscillation rythmique, comme le montrent les travaux de McCormick et Pape via des enregistrements intracellulaires dans les neurones relais géniculés latéraux dorsaux individuels du chat. Des niveaux d’expression élevés notables des CaV3.1 chez la souris et le cervelet humain, suggèrent leur rôle potentiel dans le fonctionnement du circuit cérébelleux. Bien qu’ils soient plus largement exprimés que les canaux CaV3.1, les canaux CAV3.2 de la souris sont principalement exprimés dans l’hippocampe (gyrus denté), tandis que dans le cerveau humain, l’expression apparaît plus forte dans le thalamus et les noyaux gris centraux. Il a été démontré que les canaux 3.2 contrôlent la transmission médiée par les récepteurs NMDA au niveau des synapses centrales dans les cellules hippocampiques de rat en culture exprimant le variant humain. Les canaux CAV3.2 sont également nécessaires pour la perception de la douleur aiguë et l’excitabilité des neurones de la lame II de la moelle épinière, telle que démontrée chez la souris. Les canaux CAV3.3 sont exprimés de la même manière dans diverses régions du cerveau chez les souris et le cerveau humain, et il a été démontré qu’ils facilitent l’oscillation neuronale chez la souris, en particulier dans le thalamus, où ils sont essentiels pour générer des fuseaux de sommeil pendant le sommeil à mouvements oculaires non rapides (NREM) appelé aussi sommeil paradoxal. D’après les données publiées à ce jour, CaV3.3 et dans une moindre mesure, CaV3.2, joue un rôle dominant dans la rythmogenèse du fuseau du sommeil, tandis que CaV3.1 semble jouer un rôle minime dans l’activité du fuseau du sommeil. Il convient toutefois de noter que ces rapports reposent sur une mesure indirecte des fuseaux du sommeil (puissance EEG dans la gamme de fréquences sigma, 10-15 Hz).
Les TTCC dans le tremblement essentiel
Le tremblement essentiel (TE) est caractérisé par un tremblement postural et d’action de 4 à 12 Hz, affectant principalement les membres supérieurs, mais souvent accompagné de tremblements de la tête et de la voix. La prise en charge des tremblements chez les patients atteints est compliquée par de multiples comorbidités et des interruptions de traitement élevées, qui contribuent toutes à une charge de morbidité élevée. Plusieurs études génétiques sur des familles atteintes de TE suggèrent qu’un mode de transmission autosomique dominant est courant. Des variants du gène CACNA1G codant pour CaV3.1 ont été rapportées dans trois familles sur la base d’études de séquençage de l’exome entier de 37 familles et du génome entier de 8 familles pour l’ET familial ; Cependant, les études fonctionnelles correspondantes ont montré peu ou pas de changement par rapport au type sauvage (non muté). Les données cliniques et précliniques suggèrent dans l’ET, une dérégulation de l’activité neuronale dans le réseau CTC. Au sein du CTC, les TTCC sont fortement exprimés dans les noyaux cérébelleux profonds (DCN) et les cellules de Purkinje (PC), les noyaux thalamiques ventraux (en particulier le VIM) et le cortex moteur. Des rafales neuronales ont été enregistrées dans le VIM chez des patients ET subissant une SCP, et le schéma de déclenchement est corrélé avec les tremblements. De plus, il a été démontré que la VIM-DBS (stimulation cérébrale profonde) bilatérale ou unilatérale améliore les tremblements chez les patients avec TE. L’olive inférieure bulbaire (IO) est une structure apparentée riche en TTCC qui module l’activité du réseau CTC et peut également être impliquée dans la génération de tremblements. Bien qu’il soit suggéré qu’un dysfonctionnement plus large du réseau olivo-cérébelleux-thalamo-cortical existe dans l’ET, le modèle olivaire traditionnel axé sur une perturbation centrale de l’IO dans le TE a été de plus en plus remis en question, avec peu de preuves d’imagerie ou d’autopsie pour soutenir son rôle principal dans les tremblements. D’autre part, le CTC a été au centre de la physiopathologie de l’ET, et les neurones de chaque nœud (cortex cérébelleux, DCN, VIM et cortex moteur) montrent une forte expression des TTCC afin de moduler les schémas de déclenchement dans les états normaux et malades.
Les modèles animaux ont permis de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents à la génération de tremblements, dont le plus courant est le modèle de tremblement harmaline chez les rongeurs. L’harmaline, un stimulant du système nerveux central (SNC), provoque des tremblements aigus chez une variété d’animaux avec des pics de fréquence variant selon les espèces et allant de 8 à 10 Hz chez les singes à 10 à 16 Hz chez les porcs. Il est important de noter que l’harmaline induit des tremblements en augmentant l’expression des canaux TTCC. Il a été démontré que l’invalidation (knock-out) et la réduction sélective (knockdown) du gène CACNA1G éliminent les tremblements dans un modèle de souris harmaline, et par ailleurs que les bloqueurs de TTCC ont montré une efficacité dans les tremblements induits par l’harmaline chez les souris et les rats d’une manière dose-dépendante. Il est important de noter que les études sur l’harmaline ont fourni des informations essentielles sur le rôle des réseaux CTC riches en TTCC dans la genèse des tremblements. Les oscillations inférieures au seuil (c’est-à-dire les oscillations neuronales qui se produisent à la suite de fluctuations de potentiel intrinsèque de la membrane, mais qui sont inférieures au seuil de tension requis pour provoquer le déclenchement d’un neurone) dépendent de la conductance TTCC et sont étroitement associés à la génération du rythme de tremblement ; de plus, il a été démontré qu’ils sont amplifiés dans les neurones IO après un traitement par harmaline. Dans les tremblements induits par l’harmaline, les neurones IO glutamatergiques hyperactifs recrutent des régions du cortex cérébelleux via des fibres grimpantes vers les dendrites des PC, induisant un déclenchement en rafale des PC de manière rythmique et synchrone. De plus, l’administration d’harmaline entraîne l’expression de c‐fos, un marqueur de l’activation neuronale, dans les noyaux des PC chez le rat, ce qui renforce leur hyperexcitabilité. Ainsi, les interactions entre les fibres grimpantes et les PC semblent être particulièrement importantes dans les tremblements induits par l’harmaline. En effet, les souris transgéniques pcd présentant une certaine dégénérescence PC mais des fibres grimpantes intactes ont une réponse atténuée à l’administration d’harmaline, avec une fréquence et une amplitude de tremblement réduites par rapport aux souris de type sauvage. En revanche, les souris Lurcher qui n’ont pas de PC et de fibres grimpantes ne développent pas de tremblements lors de l’administration d’harmaline. Il est intéressant de noter que l’administration répétée d’harmaline à des rats entraîne une réponse atténuée aux tremblements, ce qui peut être dû à une réduction de la décharge de rafales des PC et/ou à une dégénérescence des PC elles-mêmes. Dans les noyaux DCN, le dysfonctionnement des neurones excitateurs exprimant la parvalbumine (PV) entraîne un tremblement d’action chez la souris, et le bloc de transmission synaptique du DCN inverse le tremblement. L’activation en rafale des neurones DCN se déplace vers le cortex cérébral via le VIM du thalamus, avec des tremblements se manifestant à la suite de la modulation rythmique des signaux primaires du cortex moteur qui sont transmis aux muscles. Dans le même ordre d’idées, l’éclatement neuronal VIM et l’amélioration de l’activité neuronale rythmique dans le cortex moteur primaire mesurée par magnétoencéphalographie ont démontré une cohérence avec les tremblements.
Le modèle murin grille2 dupE3 est un modèle de tremblement récemment développé pour l’ET, dans lequel les souris présentent une mutation génétique du gène Grid2 (duplication de l’exon 3) qui entraîne une dégradation accrue des protéines et une réduction des niveaux d’expression cérébelleuse des récepteurs GluRδ2, ressemblant au déficit en GluRδ2 observé chez les patients atteints d’ET. Le récepteur GluRδ2 est un organisateur synaptique pour les PC, et la réduction des niveaux de GluRδ2 chez les souris Grid2 dupE3 se traduisent par des fibres grimpantes aberrantes s’étendant dans le territoire synaptique des fibres parallèles, imitant les observations décrites dans le cervelet humain post-mortem TE. Les souris Grille2 dupE3 développent une activité oscillatoire cérébelleuse de 20 Hz (cohérente avec le tremblement d’action), qui peut être atténuée par l’éthanol et les agents de première intention utilisés pour traiter les patients TE, y compris le propranolol et la primidone. Notamment, les neurones IO ont des modèles de déclenchement différents, y compris des pics simples et une activité en rafale qui dépend fortement de TTCC ; il a été démontré que le déclenchement en rafale des neurones IO est couplé à la phase du tremblement chez les souris Grid2 dupE3 soutenant que le TTCC dans les neurones IO peut contribuer aux tremblements. Il est intéressant de noter que ce modèle murin peut avoir une certaine valeur translationnelle puisque l’activité oscillatoire cérébelleuse mesurée par électroencéphalographie (EEG) a également été décrite chez des patients atteints d’ET avec des preuves suggérant que les oscillations cérébelleuses peuvent être un biomarqueur pertinent de l’organisation synaptique cérébelleuse déréglée dans certaines sous-populations de patients.
Malgré le nombre croissant de preuves précliniques, il y a eu peu d’études sur les effets de bloqueurs TTCC sur les tremblements humains. D’ailleurs, il existe peu de bloqueurs sélectifs du TTCC. Par exemple, le 1-octanol et son principal métabolite, l’acide octanoïque, ont montré des preuves de réduction des tremblements chez les adultes TE. Bien qu’il ait été démontré que le 1‐octanol bloque les courants TTCC in vitro, comme il s’agit d’un alcool à longue chaîne, le mécanisme d’action biologique est probablement complexe et similaire à celui de l’éthanol. Le médicament antiépileptique, le zonisamide, a été un agent précoce envisagé pour l’ET en raison de ses propriétés bloquant le TTCC; cependant, il a également été démontré qu’il module les canaux sodiques voltage-dépendants et les récepteurs GABA, et son efficacité clinique n’a pas été démontrée de manière cohérente. L’éthosuximide est un autre agent antiépileptique ayant des propriétés de blocage non sélectives du TTCC qui s’est déjà montré prometteur dans les modèles murins d’ET mais pas chez les patients TE. Le bénéfice clinique de ces composés reste donc incertain. Au cours des dernières années, le regain d’intérêt pour le développement de bloqueurs TTCC plus sélectifs en tant qu’approche thérapeutique dans le TE a conduit à divers essais cliniques portant sur l’innocuité et l’efficacité de ce mécanisme. Le suvécaltamide (JZP385/CX‐8998) a démontré une certaine amélioration des tremblements et des activités de la vie quotidienne dans une étude de phase 2 de validation de principe chez des patients atteints de TE, bien que le critère d’évaluation principal de l’efficacité n’ait pas été atteint. Le suvécaltamide fait actuellement l’objet d’une évaluation dans le cadre d’essais de phase 2b (NCT05122650). Des rapports récents d’un essai clinique de phase 2 de NBI-827104 indiquent l’absence de réduction de la gravité des tremblements chez les participants adultes atteints de TE, bien qu’il soit important de comprendre le profil pharmacocinétique complet, d’efficacité, d’innocuité et de tolérabilité de ce composé et son impact sur les activités de la vie quotidienne. Notamment, aucun de ces essais n’incluait de biomarqueurs du blocage du TTCC ; par conséquent, il est difficile de déterminer si le blocage fonctionnel du TTCC a été atteint. PRAX‐944 est un bloqueur sélectif du TTCC dont il a déjà été démontré par cryo-microscopie qu’il avait une affinité de liaison élevée avec le canal CaV3.1. Une étude translationnelle récente de PRAX‐944 a inclus la mesure de l’activité liée au fuseau du sommeil (puissance EEG en bande sigma) pendant le sommeil NREM en tant que biomarqueur du blocage fonctionnel du TTCC, et a démontré une réduction robuste de la bande sigma (par rapport à d’autres fréquences spectrales) chez les rongeurs et les participants humains en bonne santé. De plus, les récents résultats de la phase 2 de PRAX‐944 ont montré des améliorations statistiquement significatives et cliniquement significatives à la fois dans la gravité des tremblements et dans les activités de la vie quotidienne chez les patients atteints de TE. PRAX‐944 fait actuellement l’objet d’une évaluation dans le cadre d’un essai de phase 2b de plus grande envergure. Ces données avec des bloqueurs plus sélectifs du TTCC sont prometteuses et mettent en évidence l’importance des biomarqueurs de l’activité du TTCC dans la sélection des doses censées produire une réponse fonctionnelle dans les circuits pertinents impliqués dans l’ET.
Conclusions et orientations futures
Le concept de traiter le TE comme l’une des maladies de circuits dysfonctionnels représente un changement de paradigme important dans la prise en charge des troubles du mouvement. La mise au point d’agents dotés de nouveaux mécanismes d’action capables d’imiter pharmacologiquement les effets de la SCP a le potentiel de fournir des solutions de rechange indispensables aux interventions chirurgicales invasives. Bien qu’il ait été difficile d’identifier des cibles appropriées pour une intervention pharmacologique, l’exploration mécanistique actuelle de l’ET indique des modèles cohérents de circuits perturbés, y compris les oscillations rythmiques cérébelleuses et thalamiques dans l’ET. Il est important de noter que l’activité du TTCC semble être impliquée à la fois dans la physiopathologie des circuits ET, le blocage du TTCC apparaissant comme une stratégie thérapeutique prometteuse pour soulager les symptômes moteurs. De nombreux essais ont été réalisés ou sont en cours pour étudier l’innocuité et l’efficacité des inhibiteurs du TTCC dans la TE. Suvécaltamide (JZP385/CX‐8998, NCT03101241), PRAX‐944 (NCT05021978), 177 et NBI‐827104 (NCT04880616) ont été évalués chez des patients atteints de TE modérée à sévère. D’autres essais de phase 2 dans le TE sont actuellement en cours pour le suvécaltamide (NCT05122650) et PRAX‐944 (NCT05021991).
Les auteurs concluent par quelques considérations pour les futurs efforts de recherche. Pour mesurer avec succès l’effet des bloqueurs TTCC sur les symptômes moteurs, les études doivent être conçues avec soin pour (i) optimiser l’engagement de la cible du SNC et la titration des médicaments, et (ii) surveiller/minimiser les événements indésirables potentiels. Premièrement, les différences d’efficacité entre les inhibiteurs du TTCC peuvent refléter des différences dans la pénétrance du SNC, certains agents étant plus capables de traverser la barrière hémato-encéphalique. L’évaluation de l’engagement de la cible en réponse au blocage du TTCC via des biomarqueurs pharmacodynamiques du SNC peut donc être utile pour éclairer la détermination de la gamme de doses dans les essais cliniques. Deuxièmement, les TTCC ont été liés à la sécrétion d’hormones, à la libération de neurotransmetteurs, aux cycles veille-sommeil et au comportement alimentaire, avec de nombreux autres rôles physiologiques en dehors du SNC, y compris les fonctions vasculaires et cardiomyocytaires. Ainsi, l’atténuation de l’activité neuronale aberrante avec une perturbation minimale de l’activité normale du TTCC devrait être un objectif thérapeutique lors de la mise au point de nouveaux agents pour le TE. Dans le même ordre d’idées, la détermination de l’affinité médicamenteuse sera une considération importante pour les futurs efforts de développement de médicaments. Prises ensemble, ces recommandations fournissent un cadre essentiel pour le développement d’agents indispensables capables de cibler les circuits dysfonctionnels sous-jacents aux conditions pathologiques telles que l’ET, la maladie de Parkinson et au-delà.
Revue originale
T‐type calcium channels as therapeutic targets in essential tremor and Parkinson’s disease. Lillian G. Matthews, Corey B. Puryear, Susana S. Correia, Sharan Srinivasan, Gabriel M. Belfort, Ming‐Kai Pan, et Sheng‐Han Kuo. Ann Clin Traduction Neurol. 2023 april ; 10(4): 462–483.
Traduction résumée : Dr Nicole SARDA, ex Directeur de Recherche INSERM-NeuroPsy.
