Le tremblement essentiel

Revue : Le tremblement essentiel Le tremblement essentiel (TE) est l’un des troubles du tremblement les plus courants et peut avoir un effet invalidant sur les activités quotidiennes. Il y a eu des percées majeures dans le traitement des tremblements et le TE fait l’objet d’importantes recherches en cours. Cette revue présente les avancées récentes en matière d’épidémiologie, de génétique, de physiopathologie, de diagnostic, de comorbidités et d’imagerie du TE. Les options de traitement actuelles et futures dans sa prise en charge seront également examinées. La nécessité de poursuivre l’innovation et la recherche scientifique pour répondre aux besoins non satisfaits des personnes atteintes seront soulignées. Le TE peut entraîner une invalidité importante. Une cohorte de 2001 de 89 cas de TE et de 89 témoins appariés selon l’âge a reçu un questionnaire d’invalidité (31 questions) qui évaluait s’ils avaient besoin d’aide pour certaines activités ou s’ils les évitaient. Les personnes atteintes de TE ont obtenu un score moyen de 28,6, contre seulement 3,2 pour les témoins. Les facultés les plus courantes étaient la consommation d’alcool (74 %), l’écriture (68 %), le versement (68 %), la signature du nom (67 %), le port d’une tasse (67 %) et l’utilisation d’une cuillère (66 %). Épidémiologie En 2021, Song et al. ont publié une revue systématique et une méta-analyse des études épidémiologiques publiées de 2000 à 2019. Leur analyse comprenait 29 articles provenant de 13 pays. La prévalence combinée de TE était de 0,32 % (IC à 95 % = 0,12 à 0,91) pour tous les âges, et de 2,87 % (IC à 95 % = 1,07 à 7,49) chez les personnes âgées de 80 ans et plus. Ils ont constaté que la prévalence augmentait régulièrement avec l’âge. Ils ont également signalé une prévalence plus élevée chez les hommes que chez les femmes (0,36 % contre 0,28 %). Louis et McCreary ont également publié une mise à jour sur la prévalence mondiale du TE en 2021. Leur examen systématique de la littérature a produit 42 études couvrant 23 pays et six continents. L’estimation regroupée des 42 études a abouti à une prévalence mondiale de TE de 1,33 % (IC à 95 % = 0,88 % à 2,02 %). Une méta-analyse des 15 études qui incluait des données sur l’âge et le sexe n’a révélé aucune différence significative entre les hommes et les femmes, mais a révélé une augmentation de la prévalence avec l’âge. La prévalence a été multipliée par 1,74 par décennie d’âge après 39 ans. La prévalence globale chez les personnes âgées d’au moins 65 ans était de 5,79 % (IC à 95 % = 4,14 % à 8,05 %). Cela représente environ 1 personne sur 17 âgée de 65 ans et plus. Certaines études comprenaient des données sur le nombre de cas qui n’avaient pas été diagnostiqués avant la participation à l’étude. Le pourcentage de cas de TE non diagnostiqués auparavant variait de 59,5 % à 100 %. Plusieurs autres études épidémiologiques ont été publiées. Certaines ont examiné la prévalence du TE dans les populations pédiatriques, une étude faisant état d’une faible prévalence de 0,41 % chez les adolescents, et une autre signalant des données insuffisantes. Une analyse d’une grande base de données a révélé que 1,3 million de personnes aux États-Unis ont été diagnostiquées avec un TE entre 2015 et 2019. Les taux de prévalence du TE chez les patients vus dans les établissements médicaux sont inférieurs à la mesure d’une prévalence basée sur la population. Il est probable que la fréquence plus faible des cas de TE dans les établissements médicaux sous-estime la prévalence réelle de la TE en raison du nombre de
2
personnes touchées qui ne se présentent pas à des soins médicaux. Cela est corroboré par le pourcentage élevé de cas de TE dans les études de population (87,7 à 92,8 %) qui n’étaient pas diagnostiqués avant de participer. Une enquête en ligne menée en 2021 auprès de personnes atteintes de TE a révélé que près d’un tiers des répondants ne voyaient pas de médecin. Ces faibles taux d’engagement avec les systèmes de santé sont dus à la nature bénigne de nombreux cas de TE, mais d’autres facteurs tels que l’accès aux soins ou la littérature en matière de santé peuvent également jouer un rôle. En résumé, des études épidémiologiques ont établi que le TE est une affection courante, en particulier chez les personnes âgées de 65 ans et plus, et que de nombreux cas de TE dans la population générale ne sont pas diagnostiqués.
Génétique
Des antécédents familiaux positifs ont été rapportés chez 30 à 70 % des patients atteints de TE. Le risque est accru (4,7 fois) de développer un TE chez les personnes ayant un parent au premier degré atteint. Malgré ces liens génétiques, l’étiologie génétique du TE continue d’être insaisissable. Des études d’association génétique ont identifié au moins 20 gènes qui peuvent conférer une plus grande protection ou un risque plus élevé de développer le TE. La liste est la suivante : ETM1 (chr 3q13) ; ETM2 (chr 2p24.1) ; ETM3 (chr 6p23) ; FUS (ETM4) (chr 16p11.2) ; TENM4 (chr 11q14.1) ; HTRA2 (chr 2p13.1) ; SCN4A (chr 17q23.3) ; TRI1(chr 1p13.3) ; NOS3 (chr 7q36.1) ; SCN11A (chr 3p22.2) ; KCNS2 (chr 8q22.2) ; HAPLN4(chr 19p13.11) ; USP46 (chr 4q12) ; CACNA1G (chr 17q21.33) ; LINGO1 (chr 15q24)* ; LINGO2 (9p21)* ; SLC1A2 (chr 11p13) ; STK32B* (chr 4p16) ; PPARGC1A (chr 4p16.1) ; CTNNA3 (chr 10q21). L’association entre TE pour un gène donné n’est pas toujours reproduite dans les études de suivi. La mise en commun des données d’association génomique de nombreuses études pour une méta-analyse publiée en 2020 a révélé que la plupart des associations de gènes n’atteignaient pas la signification statistique. Les deux loci pour lesquels les preuves sont les meilleures (*) dans la méta-analyse sont LINGO1 et STK32B. Une autre étude d’association à l’échelle du génome en 2022 a identifié 5 variants génétiques mononucléotidiques associés au TE (Réf 1127215 ; 17590046 ; RS28562175 ; 1945016 ; 9980363). En résumé, les tests génétiques pour le TE ne font pas encore fait partie de la pratique clinique courante, mais restent un domaine de recherche essentiel, car une meilleure compréhension des mécanismes génétiques pourrait faire la lumière sur la physiopathologie de la maladie. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour identifier et valider les gènes responsables du TE.
Physiopathologie
Le circuit cérébello-thalamo-cortical est le principal réseau impliqué dans le TE. Cela a été confirmé par des études post-mortem, fonctionnelles et structurelles de neuroimagerie et d’électrophysiologie. Des études récentes utilisant l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) confirment que le dysfonctionnement se produit dans un réseau qui comprend principalement le cervelet et le thalamus, ainsi que des structures connectées telles que le cortex et l’olive inférieure. Le cervelet a été identifié comme la plaque tournante de ce réseau. Les neurones glutamatergiques de l’olive inférieure forment des synapses sur les cellules GABAergiques de Purkinje dans le cortex cérébelleux et sur les neurones
3
glutamatergiques des noyaux cérébelleux profonds, qui ont des projections vers le thalamus. Le mécanisme de génération du tremblement n’est donc pas encore entièrement compris. Bien que plusieurs hypothèses différentes aient été proposées, les plus populaires incluent l’hypothèse neurodégénérative, l’hypothèse du réseau oscillatoire central et l’hypothèse GABAergique. -1- Les partisans de l’hypothèse neurodégénérative soulignent que le TE est une maladie qui survient principalement chez les personnes âgées, suit une évolution lentement progressive et est associée à des taux plus élevés de maladie de Parkinson et de démence. De nombreuses études ont été publiées qui démontrent une dégénérescence du cervelet chez les patients atteints de TE, mais il y a aussi eu des études qui ne montrent aucune dégénérescence cérébelleuse. Il existe également des rapports d’histopathologie montrant une dégénérescence ou un remodelage des cellules de Purkinje dans le TE, mais d’autres publications réfutent ces résultats. Par conséquent, l’hypothèse neurodégénérative du TE fait encore l’objet d’un débat. -2- La deuxième hypothèse est l’hypothèse du réseau oscillatoire central. Cette hypothèse est basée sur les propriétés électriques de certains neurones lors de l’hyperpolarisation membranaire qui leur permettent d’osciller à une certaine fréquence. Initialement, on pensait qu’il y avait un seul moteur d’oscillation, et de nombreuses études ont pointé le noyau olivaire inférieur. Cependant, l’hypothèse a changé pour faire partie d’un réseau d’oscillateurs qui comprend le cervelet, le thalamus, le cortex et l’olive inférieure. Les preuves à l’appui de cette hypothèse proviennent de rapports sur la cohérence entre les signaux EEG dans les structures cérébrales connexes et l’EMG des muscles impliqués dans le tremblement. -3- La troisième hypothèse, l’hypothèse GABAergique, affirme que le dysfonctionnement de la transmission du GABA ou des récepteurs GABA-A conduit à une activité anormale dans le réseau cérébello-thalamo-cortical. Une neurotransmission insuffisante du GABA est considérée comme fortement liée à la physiopathologie du TE. Les médicaments qui augmentent la transmission du GABA améliorent le TE. Les récepteurs GABA-A sont principalement composés de deux sous-unités α (6 types) + deux sous unités β (3 types) et d’une δ ou sous-unités γ. Les souris knock-out du récepteur GABA-A α1 présentent un tremblement postural et cinétique. Une autre étude a révélé que les modulateurs allostériques positifs des récepteurs GABA-A avec la sous-unité α6 amélioraient le tremblement dans des modèles murins. Des études d’association génétique ont également révélé que les gènes associés au système de neurotransmetteurs GABA sont liés au TE. L’hypothèse GABAergique peut même soutenir et expliquer l’hypothèse du réseau oscillatoire central du fait que le dysfonctionnement des récepteurs GABA conduit à la désinhibition des noyaux cérébelleux profonds et à l’activation rythmique ultérieure du reste du réseau. Un modèle informatique examinant l’effet de la perte des sous-unités α1 du récepteur GABA et de la régulation positive des sous-unités α2/3 dans le noyau denté et les changements ultérieurs de l’amplitude et des temps de décroissance pour les courants GABAergiques a entraîné une activité neuronale oscillatoire soutenue. En plus du GABA, le glutamate est un autre neurotransmetteur qui a été lié à la physiopathologie du TE. Plus précisément, le récepteur du glutamate δ2 est dysfonctionnel dans certains modèles murins de TE. Un agoniste de l’adénosine qui améliore les tremblements dans des modèles murins réduit en effet la transmission glutamatergique dans le thalamus ventral. En résumé, il n’existe pas
4
de modèle unique et unificateur de physiopathologie conduisant à la génération de tremblements et des recherches supplémentaires sont nécessaires.
Critères diagnostiques
Le TE est diagnostiqué cliniquement par un examen des antécédents médicaux, des antécédents familiaux et un examen physique. L’examen évalue la présence de tremblements posturaux ou cinétiques des bras, des jambes, de la tête et de la voix. Les critères qui aident à établir ce diagnostic comprennent des antécédents familiaux de tremblements, une réponse à l’alcool et de longs antécédents de tremblements, en plus de l’absence d’autres signes neurologiques tels que la dystonie, l’ataxie ou le parkinsonisme. En 2018, le groupe de travail de la Movement Disorder Society (MDS) a recommandé une mise à jour des critères classant les TE en 2 catégories, le TE et le TE-plus, et a suggéré des critères d’inclusion et d’exclusion pour ces catégories. Le TE a été défini comme « (1) un syndrome de tremblement isolé d’action bilatérale des membres supérieurs, (2) une durée d’au moins 3 ans, (3) avec ou sans tremblement à d’autres endroits (par exemple, la tête, la voix ou les membres inférieurs), et (4) l’absence d’autres signes neurologiques, tels que la dystonie, l’ataxie ou le parkinsonisme ». De plus, ce groupe de travail a inclus la définition suivante pour le tremblement essentiel-plus: « Tremblement avec les caractéristiques de TE et des signes neurologiques supplémentaires de signification incertaine tels qu’une démarche en tandem altérée, une posture dystonique douteuse ou d’autres signes neurologiques légers de signification inconnue qui ne suffisent pas à établir une classification ou un diagnostic de syndrome supplémentaire. ». Les critères d’exclusion pour TE et TE-plus sont « – 1- des tremblements focaux isolés (voix, tête) ; -2- des tremblements orthostatiques d’une fréquence >12 Hz ; -3- des tremblements spécifiques à la tâche et à la position, et -4- des tremblements soudains et une détérioration progressive ». Les critères de 2018 n’intègrent pas de tests auxiliaires ni de biomarqueurs. De nombreuses publications ont détaillé les informations diagnostiques supplémentaires disponibles grâce à l’utilisation de l’électromyographie et de l’accélérométrie. Des publications plus récentes examinant des tests auxiliaires potentiels comprennent l’utilisation de l’intelligence artificielle pour interpréter les données d’accélérométrie et faire la distinction entre le TE et la maladie de Parkinson. L’intelligence artificielle a été appliquée à l’analyse d’enregistrements vidéo de tremblements de terre. D’autres ont étudié l’utilisation de l’intelligence artificielle pour classer les spirales d’Archimède. Les tests auxiliaires et les biomarqueurs méritent d’être étudiés plus avant pour valider leur utilité dans le diagnostic du TE.
Comorbidités
Bien que le TE soit un trouble monosymptomatique, il peut avoir un impact significatif sur la qualité de vie d’un patient et présenter des comorbidités qui n’ont pas encore fait l’objet de recherches approfondies. Des études commencent à établir que certaines comorbidités sont assez courantes chez les patients diagnostiqués TE. Les résultats d’une étude observationnelle examinant une importante base de données de réclamations aux États-Unis de 2015 à 2019 ont constaté que les comorbidités courantes se répartissaient généralement en trois catégories principales : cardiométabolique, psychiatrique et autres troubles du mouvement. Ils ont signalé des taux élevés d’hypertension (73 %), d’hyperlipidémie (68 %), de dépression (44
5
%), de diabète (31 %) et d’anxiété (29 %). Presque tous les patients (96 %) présentaient au moins une comorbidité d’intérêt. La maladie de Parkinson concomitante était de 9% dans cette base de données. Ils ont également constaté que les taux d’obésité et d’anxiété ont doublé au cours des 48 mois précédant le diagnostic de TE. Kapinos et Louis ont également examiné une importante base de données de demandes de remboursement provenant des États-Unis de 2018 à 2019 et ont extrait les données de patients atteints de TE âgés de 40 à 80 ans et de témoins statistiquement similaires (appariés en fonction de l’âge, du sexe, de la race, du type de payeur, de l’État de résidence, etc.). Ils ont constaté que les patients atteints de TE présentaient une probabilité significativement plus élevée d’autres troubles neurologiques, tels que dépression, abus d’alcool, maladie pulmonaire chronique, insuffisance rénale, hyperthyroïdie et arythmies cardiaques. En particulier, la dépression et l’hypertension non compliquée étaient plus fréquentes chez les patients atteints de TE que chez les témoins (+10 %). D’autres études ont montré que le TE est également associé à une prévalence accrue de troubles auditifs, de troubles cognitifs, de dépression, d’anxiété et d’insomnie. Les patients dont le TE est apparu après l’âge de 65 ans sont plus susceptibles que les témoins d’être atteints de démence (RC = 1,70, IC à 95 % = 1,04 à 2,76) ou de développer une démence (RR = 1,98, IC à 95 % = 1,14 à 3,45). En résumé, il existe de plus en plus de preuves que le TE est associé à un large éventail de comorbidités importantes, à la fois neurologiques et non neurologiques, qui ont un impact sur la vie des patients.
Imagerie
À l’heure actuelle, l’imagerie cérébrale n’a qu’un rôle limité dans l’évaluation clinique de routine du TE. Cependant, dans les cas difficiles de chevauchement des caractéristiques TE et Parkinson, l’imagerie cérébrale est souvent utilisée, telle l’imagerie nucléaire SPECT (DaT-SPECT). L’IRM cérébrale peut être utile dans le diagnostic de TE, en particulier dans les cas de tremblements atypiques, d’apparition aiguë, de détérioration progressive ou de symptômes cognitifs et psychiatriques associés. Dans de tels cas, l’IRM cérébrale peut évaluer d’autres étiologies de tremblements, telles que l’accident vasculaire cérébral, la maladie de Wilson, le syndrome de tremblement-ataxie de l’X fragile, les calcifications cérébrales familiales primaires, l’ataxie spino-cérébelleuse ou l’un des nombreux troubles de neurodégénérescence avec accumulation de fer dans le cerveau (NBIA). De nouvelles techniques d’imagerie pour le diagnostic du TE sont en cours d’évaluation. Il s’agit notamment de l’utilisation de séquences de relaxation IRM, de l’imagerie du tenseur de diffusion des structures sous-corticales et du cervelet, des séquences sensibles à la neuromélanine et de l’imagerie du nigrosome-1 (clusters à dopamine au niveau substance noire, pauvres en calbindine). La plupart de ces techniques d’imagerie avancées visent à aider à distinguer le TE de la maladie de Parkinson, mais elles nécessitent des recherches plus approfondies avant d’être adoptées dans la pratique clinique de routine. Une étude a publié les résultats d’un algorithme d’intelligence artificielle pour l’analyse de la volumétrie en IRM cérébrale. Par rapport aux témoins, les patients atteints de TE présentaient des volumes réduits dans le noyau caudé et le thalamus. Un sous-groupe de patients atteints de TE qui présentaient uniquement des tremblements posturaux et cinétiques et aucun tremblement au repos ont présenté des volumes significativement plus faibles du thalamus. L’atrophie thalamique peut s’avérer être un marqueur d’imagerie utile pour le TE
6
mais ces résultats doivent être validés davantage. De nouvelles techniques d’imagerie améliorent la précision de l’implantation de la SCP ou de la thalamotomie par ultrasons focalisés.
Appareils portables
Les technologies portables telles que les smartphones, les montres intelligentes et d’autres types de capteurs offrent une voie potentielle pour quantifier les paramètres de tremblement au cours de la vie quotidienne. Ces appareils utilisent généralement des accéléromètres, des gyroscopes, des EMG de surface ou une combinaison des deux pour générer une multitude de données sur l’amplitude et autres caractéristiques du TE. Il a été démontré que ces données provenant de la technologie portable sont bien corrélées avec les échelles d’évaluation clinique couramment utilisées pour le TE. Bien que la technologie portable soit une approche prometteuse, il n’est pas simple d’extraire des données cliniquement pertinentes pour une utilisation pratique. L’application de méthodes d’apprentissage automatique pour analyser les données a donné des résultats prometteurs. De nombreux auteurs indépendants ont démontré que l’analyse par l’intelligence artificielle des données d’accéléromètre et d’EMG des appareils portables peut différencier le TE de la maladie de Parkinson avec une spécificité supérieure à 85%. Jusqu’à présent, les études indiquent que la technologie portable peut être une méthode viable pour détecter les tremblements non diagnostiqués, classer les tremblements par type ou quantifier l’effet des interventions thérapeutiques.
Traitements
Le propranolol et la primidone sont les options de traitement de première intention pour le TE. Le propranolol est le seul médicament approuvé pour le traitement du TE par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, et ce depuis 1967. Cependant, il existe des preuves à l’appui de l’utilisation d’agents pharmacologiques autres que le propranolol. Une revue systématique (datant de 2019) des preuves pour d’autres traitements a conclu que la primidone est efficace, le topiramate est efficace pour des doses quotidiennes supérieures à 200 mg et que l’alprazolam est probablement efficace, avec la mise en garde que son utilité peut être limitée par le risque de dépendance. Une analyse d’une base de données de réclamations américaine de 2019 a permis de caractériser les tendances en matière de traitement aux États-Unis. Ils ont montré que 64% des patients atteints de TE se sont vu prescrire un médicament pour leur tremblement. Les médicaments les plus fréquemment prescrits étaient le propranolol (24 %), suivi de la primidone (20 %) et de la gabapentine (19 %). De même, une analyse de 2022 des dossiers médicaux de la Veterans Health Administration des États-Unis a révélé que les médicaments les plus fréquemment prescrits étaient la primidone (47 %), le propranolol (36 %), le topiramate (10 %) et la gabapentine (3 %). Dans cette étude, 27 % des patients atteints de TE n’ont reçu aucun traitement, 47 % ont reçu une monothérapie, 18 % deux médicaments, 6 % trois médicaments et 2 % quatre médicaments ou plus. Il est à noter que les médicaments utilisés pour traiter la TE ont plusieurs limites. Environ un tiers des patients finissent par arrêter le traitement, généralement en raison d’effets secondaires ou d’un manque d’efficacité. Ainsi une analyse a révélé que 13 % des prescriptions ont été interrompues en raison d’effets secondaires, et que 18 % étaient inefficaces. Un autre examen des dossiers de 223 patients atteints de troubles du mouvement
7
sous les soins de neurologues spécialisés dans les troubles du mouvement a démontré que 71 % des patients avaient pris de la primidone ou du propranolol et que 56 % avaient arrêté les deux. De plus, 19 % de ces patients avaient essayé 5 médicaments ou plus pour tenter de contrôler leur TE. Les options de traitement chirurgical du TE comprennent la stimulation cérébrale profonde (SCP), la thalamotomie par radiofréquence et la thalamotomie par ultrasons focalisés guidée par IRM. Cependant, de nombreux patients peuvent ne pas être en mesure de poursuivre ces options en raison de contre-indications à la chirurgie ou de préoccupations concernant les effets indésirables. Par conséquent, il existe un besoin non satisfait important dans le traitement du TE.
Stimulation afférente transcutanée (TAPS)
Il existe deux principaux types de stimulation électrique périphérique utilisés dans le tremblement : la stimulation électrique fonctionnelle et la stimulation des voies afférentes. La stimulation électrique fonctionnelle utilise une stimulation au-dessus du seuil pour produire une contraction musculaire. En revanche, la stimulation des voies afférentes utilise des courants électriques inférieurs au seuil pour produire une contraction musculaire. La stimulation en dessous du seuil moteur est destinée à moduler le système nerveux central. Il existe également différentes stratégies de modèle de stimulation. La stratégie de co-contraction stimule simultanément les muscles agonistes et antagonistes d’une articulation pour augmenter l’impédance de l’articulation. La stratégie déphasée applique une stimulation alternée aux muscles pour s’opposer aux oscillations du tremblement. La stratégie en boucle fermée utilise des mesures cinématiques et EMG, traitées par des algorithmes de contrôle, pour adapter la stimulation au tremblement. Il existe également des variations entre les études concernant le ciblage des nerfs périphériques : stimulation du nerf médian, ulnaire ou radial, ou une combinaison. La stimulation nerveuse périphérique en dessous du seuil moteur module l’activité du système nerveux central et plusieurs mécanismes de modulation ont été proposés. Un mécanisme possible est que la stimulation active les fibres afférentes de type Ia, qui font des projections excitatrices vers les motoneurones de la moelle épinière et les interneurones inhibiteurs. Un autre mécanisme proposé est que la stimulation périphérique module les interneurones prémoteurs propriospinaux et augmente ainsi le seuil de recrutement des motoneurones. D’autres ont proposé que la stimulation périphérique module le circuit cérébello-thalamo-cortical, puisque les effets bénéfiques de la stimulation peuvent persister après la fin d’une séance de stimulation. Ce mécanisme proposé est soutenu par des preuves que la stimulation périphérique du nerf médian entraîne une activité dans le noyau intermédiaire ventral du thalamus et d’autres structures du réseau de tremblement. Il a également été démontré que l’activité oscillatoire à très haute fréquence affecte l’activité enregistrée à partir des contacts DBS dans le noyau intermédiaire ventral. Cette modulation du noyau intermédiaire ventral interrompt l’activité cérébelleuse-thalamique qui se traduit par un tremblement. Le système Cala est un exemple d’appareil qui utilise la stimulation périphérique des nerfs médian et radial sous le seuil moteur selon un schéma alternatif basé sur la rétroaction de l’accéléromètre. Cette technique est appelée stimulation afférente transcutanée (TAPS). En 2019, l’effet d’une seule séance de 40 minutes de traitement TAPS pour le TE a été testé. Quatre-vingt-treize patients ont été randomisés pour recevoir le TAPS
8
ou la stimulation simulée. Le critère de jugement principal était l’amélioration de l’évaluation de la spirale d’Archimède, et il n’y avait pas de différence significative entre le TAPS et la stimulation simulée (0,55 vs 0,41, p = 0,26). Cependant, l’amélioration de la tenue posturale vers l’avant s’est améliorée par rapport au simulacre (0,75 vs 0,35, p = 0,004), ce qui correspond à une réduction de 46 % de l’amplitude du tremblement avec TAPS contre une réduction de 24 % avec le simulacre. Le score de performance de l’échelle d’évaluation des tremblements essentiels (TETRAS) a également été amélioré (2,38 contre 1,45, p = 0,015), et les activités de la vie quotidienne auto-évaluées (AVQ) se sont améliorées (0,66 contre 0,36, p = 0,001). Trois pour cent des sujets ont ressenti des effets indésirables, notamment une irritation de la peau, une sensation de faiblesse ou une douleur piquante. Un essai ultérieur de la thérapie TAPS a utilisé des traitements deux fois par jour pendant trois mois. Il y avait 205 patients qui ont terminé 3 mois de traitement. Les scores de la main dominante TETRAS sont passés de 12,6 à 9,8. Les scores de main dominante de Bain & Findley Activities of Daily Living (BF-ADL) sont passés de 18,4 à 13,4. La puissance du tremblement, mesurée par l’accéléromètre de l’appareil, est passée de 1,1 (m/s2)2 à 0,3 (m/s2)2. Un effet indésirable a été ressenti par 17,9 % des patients, le plus souvent une irritation cutanée. Les preuves de l’utilisation du TAPS dans les TE ont continué à s’accumuler. Un récent essai contrôlé randomisé portant sur 276 patients a démontré l’efficacité du TAPS dans l’amélioration de la puissance des tremblements : 0,017 (m/s2)2 contre 0,08 (m/s2)2 pour les témoins (p < 0,0001). Le traitement TAPS a également amélioré la fonction quotidienne mesurée par BF-ADL (1,6 vs 0,2, p < 0,05). TAPS s’est avéré sûr et efficace après plus d’un an d’utilisation. La plupart des études citées ci-dessus ont utilisé les appareils TAPS fabriqués par Cala. Il convient de noter que Cala a récemment présenté un appareil de nouvelle génération appelé Cala kIQ, qui a été approuvé par la FDA. Un dispositif TAPS alternatif est en cours de développement par Fasikl. Leur bracelet Felix NeuroAI est un appareil de neuromodulation qui stimule les nerfs radial, médian et ulnaire et utilise l’intelligence artificielle. L’appareil enregistre les signaux neuronaux du poignet du patient et l’algorithme d’intelligence artificielle est utilisé pour extraire les paramètres pertinents des données. Ensuite, l’intelligence artificielle déclenche des modifications des paramètres de stimulation dans un mécanisme de rétroaction en boucle fermée afin d’optimiser le contrôle du tremblement de chaque individu. Il est conçu pour être porté par le patient au poignet toute la journée, plutôt qu’une séance de traitement limitée dans le temps. L’étude pilote (ouverte, non contrôlée) sur ce traitement est terminée, mais les résultats n’ont pas été publiés. Le communiqué de presse de Fasikl indique que le dispositif a atteint un taux de satisfaction élevé chez les patients, qu’il a été efficace pour améliorer les tâches et qu’il a été bien toléré avec des effets secondaires minimes]. Un essai clinique de suivi est prévu (étude TRANQUIL) qui sera en double aveugle, randomisé et utilisera un dispositif fictif pour le bras témoin. L’essai recrutera 120 participants et le critère d’évaluation principal sera la variation du score modifié TETRAS des activités de la vie quotidienne entre le début de l’étude et le jour 90. Un dispositif TAPS supplémentaire appelé Allevx est en cours de développement par Allevion Therapeutics. Cet appareil est conçu pour fournir une stimulation électrique au poignet, ainsi que des ultrasons à basse fréquence et à très faible puissance. Il utilise également un algorithme pour moduler la stimulation en fonction du niveau de tremblement. Un essai clinique de ce dispositif TAPS est prévu.
9
Thérapie par vibration
Une étude récemment publiée a évalué l’efficacité d’un appareil vibrant portatif pour le traitement du TE appelé Vilim Ball. L’appareil vibre entre 8 et 18 Hz et une amplitude de 0 à 2 mm. Dix-sept participants atteints de TE ont été traités avec l’appareil pendant 5 minutes et la puissance des tremblements a été mesurée par accéléromètre avant et après le traitement. La puissance moyenne du tremblement s’est améliorée à partir de 0,106 m2/s3Hz à 0,042 m2/s3Hz. Cependant, il n’y avait pas de groupe témoin ou de thérapie fictive dans cette étude à des fins de comparaison. Subjectivement, 7 patients ont signalé que leurs tremblements avaient légèrement diminué, 7 patients n’avaient signalé aucun changement et 2 patients avaient signalé une légère augmentation de leurs tremblements. Un autre essai de thérapie vibratoire utilisant un appareil différent a recruté 18 patients atteints de TE. Chaque participant a reçu une thérapie vibratoire au membre supérieur à différentes fréquences, ainsi qu’une séance de contrôle avec l’appareil éteint. Les auteurs ont rapporté des résultats similaires après des séances de vibration et des séances de contrôle. Environ un cinquième des participants ont ressenti une réduction des tremblements, et cette proportion était similaire après la séance de contrôle. Plus de la moitié des participants ont connu une aggravation des tremblements après vibration, et un peu moins de la moitié ont connu une aggravation après contrôle. En résumé, des dispositifs portables semblent prometteurs mais à ce jour, ces appareils ne sont pas disponibles en France et n’ont pas reçu l’autorisation de la HAS.
Inhibiteurs calciques de type T
L’un des facteurs potentiels de la physiopathologie des tremblements est les oscillations anormales dans le réseau cérébello-thalamo-cortical. Les oscillations anormales peuvent être causées en partie par une activité accrue des canaux calciques de type T. Des auteurs ont examiné les preuves à ce jour du rôle des canaux calciques de type T dans le tremblement. Les canaux calciques de type T sont largement exprimés dans les noyaux profonds du cervelet, les cellules de Purkinje, les noyaux thalamiques ventraux, l’olivier inférieur et le cortex moteur. Il existe trois isoformes : CaV3.1, CaV3.2, et CaV3.3. LV3.1 et CaV. Les canaux 3.2 ont pour fonction de réguler l’activité oscillatoire des neurones thalamiques. Dans le modèle animal harmaline du tremblement, l’élimination des canaux calciques de type T élimine le tremblement. Les antagonistes des canaux calciques de type T améliorent également les tremblements dans les modèles animaux harmaline. Des mutations génétiques des canaux calciques de type T ont été identifiées dans trois familles atteintes de TE. Cependant, les études fonctionnelles de ces mutations n’ont pas montré de différence fonctionnelle avec les canaux calciques de type T de type sauvage. On a supposé que le zonisamide réduisait les tremblements grâce à son action sur les canaux calciques de type T ou les récepteurs GABA, mais les études sur son efficacité clinique ont été mitigées. L’éthosuximide a des propriétés de blocage des canaux calciques de type T, mais son efficacité n’a pas été prouvée pour le TE. Le suvécaltamide (JZP385) est un modulateur hautement sélectif des canaux calciques de type T. Des données récemment publiées sur son efficacité dans un essai clinique de phase 2 ont montré qu’il n’a pas atteint son critère d’évaluation principal (scores de performance TETRAS notés par vidéo) -1,8 contre -2,3 pour le placebo, p = 0,696. Cependant, plusieurs mesures secondaires, telles qu’une réduction des
10
TETRAS ADL et des TETRAS totaux, ont été significativement améliorées dans le groupe suvecaltamide par rapport au placebo. Les étourdissements étaient l’effet indésirable le plus fréquent et 17 % des patients ont arrêté le suvecaltamide. Un essai contrôlé randomisé de phase 2b est en cours). L’ulixacaltamide (PRAX-944) est également un inhibiteur sélectif des canaux calciques de type T. La cryo-microscopie électronique a démontré que l’ulixacaltamide a une grande affinité de liaison au CaV3.1. Il s’est avéré efficace pour réduire les tremblements dans le modèle animal harmaline de tremblements. Chez l’homme, l’ulixacaltamide a entraîné une réduction de la puissance EEG de la bande sigma pendant le sommeil NREM par rapport au placebo, suggérant une obstruction réussie des canaux calciques de type T. Il a été bien toléré, provoquant des effets indésirables mineurs tels que des maux de tête, une sécheresse oculaire et des étourdissements, mais aucune anomalie de l’ECG. Les résultats préliminaires d’un essai clinique de phase 2a sur l’ulixacaltamide chez des adultes atteints de TE sont disponibles. Dans la partie A de l’essai, tous les participants ont reçu 20 mg par jour pendant 7 jours, puis 40 mg pendant 7 jours. Pour six participants qui ont terminé la partie A, les scores TETRAS-UL du jour 14 ont été réduits de 2,83 points en moyenne, soit une réduction de 42 % de l’amplitude des tremblements des membres supérieurs. D’autres essais en double aveugle, contrôlés par placebo, de phase 2 et de phase 3 évaluant l’ulixacaltamide sont en cours.
Modulateur du récepteur GABA-A
SAGE-324 est un stéroïde neuroactif et un modulateur allostérique positif des récepteurs GABA de type A [75]. Comme nous l’avons écrit ci-dessus, une neurotransmission insuffisante du GABA est considérée comme fortement liée à la physiopathologie du TE. Il existe des preuves dans des modèles précliniques que la modulation de certains sous-types de récepteurs GABA-A est efficace dans la gestion des tremblements. L’administration de modulateurs allostériques positifs des récepteurs GABA-A qui incluent la sous-unité α6 a amélioré le tremblement dans des modèles murins. La pharmacologie in vitro du SAGE-324 a démontré qu’il se lie préférentiellement aux récepteurs α4β3δ GABA-A. De nombreux autres composés modulateurs du récepteur GABA-A avec différentes liaisons de sous-type de récepteur sont également en cours de développement. Les premiers rapports d’un essai clinique pour SAGE-324 chez 67 patients atteints de TE sont disponibles. Le résultat principal était le changement de l’élément 4 de la sous-échelle de performance TETRAS, tremblement des membres supérieurs, le jour 29. Il y a eu une réduction significative des scores chez les patients randomisés pour SAGE-324 par rapport au placebo (-2,31 vs -1,24, p = 0,0491), ce qui correspond à une réduction de 36 % des tremblements contre une réduction de 21 % dans le groupe placebo. L’analyse d’un sous-ensemble de patients (n = 47) dont les tremblements étaient plus sévères au départ (score de l’élément 4 de la sous-échelle de performance TETRAS d’au moins 12 sur 24) a montré une réduction significative des tremblements (-2,75 vs -1,05, p = 0,0066), ce qui correspond à une réduction de 41 % contre une réduction de 18 % pour le placebo. Cependant, la somnolence (67,6 %) et les étourdissements (38,2 %) étaient des effets secondaires fréquents et 62 % des patients ont nécessité une réduction de la dose et 38 % ont arrêté le SAGE-324. Un autre essai de phase 2 contrôlé par placebo (KINETIC 2) a terminé le recrutement. En 2001, les résultats d’un essai contrôlé randomisé de
11
l’onabotulinumtoxine A pour le traitement du TE du membre supérieur chez 133 patients ont été publiés. Ils ont signalé une amélioration du tremblement postural, mais pas du tremblement cinétique, ainsi qu’une faiblesse significative de la main comme effet secondaire du traitement. Depuis lors, des efforts ont été déployés pour améliorer les protocoles d’injection afin d’obtenir une plus grande efficacité et moins d’effets indésirables. Un essai contrôlé randomisé en 2018 sur l’incobotulinumtoxine A chez 33 patients atteints de TE utilisant une sélection musculaire personnalisée au lieu d’un protocole fixe a révélé une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo avec un faible taux de faiblesse de la main. Dans cet essai, ils ont d’abord sélectionné les muscles en évaluant quelles articulations du membre supérieur avaient le tremblement le plus important, puis ont confirmé l’implication des muscles agissant sur ces articulations en enregistrant les potentiels de rafale rythmique EMG. Les scores sur l’échelle de Fahn-Tolosa-Marin ont été significativement réduits par rapport au placebo (p = 0,003) à 4 semaines, et l’impression clinique globale du changement du patient était « beaucoup d’amélioration » chez 53 % (contre 15 % pour le placebo). Cependant, la faiblesse de la main a touché 6 patients dans le bras incobotulinumtoxine A et 4 patients dans le bras placebo, et un patient s’est retiré de l’étude en raison d’une faiblesse de la main. D’autres recherches ont visé à améliorer la sélection musculaire à l’aide de l’analyse cinématique du tremblement. Une étude non contrôlée évaluant cette approche a rapporté une amélioration de 47 % sur l’échelle de tremblement de Fahn-Tolosa-Marin. Une étude de suivi contrôlée par placebo à l’aide de l’analyse cinématique pour guider la sélection musculaire a randomisé 30 patients pour recevoir la toxine incobotulinumique A ou un placebo. Il y a eu une amélioration des scores de tremblement de Fahn-Tolosa-Marin par rapport au placebo, mais cela n’était statistiquement significatif qu’à long terme (semaine 8 et non à la semaine 4). Les scores de performance motrice de Fahn-Tolosa-Marin Part B étaient significativement meilleurs aux semaines 4 et 8 par rapport au placebo. Deux patients dans le bras de la toxine incobotulique A ont signalé une faiblesse de l’extension du doigt. La force de préhension objective a été réduite chez les patients du groupe de traitement, mais la plupart des patients ont bien toléré cette faiblesse transitoire Une méta-analyse récemment publiée examinant les résultats de 5 essais cliniques dans le domaine du TE a révélé que la toxine botulique améliorait significativement les tremblements à court terme (différence moyenne standardisée -0,58, IC à 95 % -0,28 à -0,88, p = 0,002). Les effets bénéfiques du traitement s’estompent en quelques semaines. La faiblesse est un effet indésirable courant qui a été signalé dans toutes les études incluses. Certains patients ont interrompu le traitement en raison d’une faiblesse, mais la plupart des patients ont toléré cette légère faiblesse. Un essai récemment publié sur l’onabotulinumtoxine A pour le tremblement de la tête, plutôt que des mains, chez des patients atteints de TE a révélé une amélioration chez 31% (contre 9% recevant un placebo), mais environ la moitié des patients du groupe toxine ont ressenti des effets. En somme, il existe des preuves que la toxine botulique pourrait être efficace pour la TE, mais le traitement est souvent compliqué par des effets indésirables. Un essai clinique est en cours sur l’utilisation de l’onabotulinumtoxine A pour le TE. Pour résumer : – le tremblement essentiel (TE) est une affection courante, en particulier chez les personnes âgées de 65 ans et plus, et de nombreux cas de TE dans la population générale ne sont pas diagnostiqués ; – il n’existe
12
pas de modèle unique et unificateur de la physiopathologie conduisant à la génération de tremblements et des recherches supplémentaires sont nécessaires ; – le TE est associé à un large éventail de comorbidités importantes, à la fois neurologiques et non neurologiques, qui ont un impact sur la vie des patients ; – il existe un besoin non satisfait important dans le traitement du TE et plusieurs agents pharmacologiques et dispositifs portables prometteurs sont à l’étude.
Conclusions
Des recherches récemment publiées ont fait progresser notre compréhension de l’épidémiologie, de la physiopathologie, de la génétique, du diagnostic, de l’imagerie et des comorbidités du TE. Des recherches futures dans ces domaines pourraient révéler des informations supplémentaires sur le mécanisme de génération de tremblements, ou de nouvelles cibles pour le développement d’interventions thérapeutiques. Il reste un besoin non satisfait important dans le traitement du TE. À cette fin, de nombreux essais cliniques sont actuellement en cours dans le but d’élargir le paysage thérapeutique pour les personnes souffrant de cette pathologie. Publication originale : Review: Updates in essential tremor. Tyler Okelberry, Kelly E. Lyon, Rajesh Pahwa. Parkinsonism Related Disord, 2024, May, Volume 122.
Traduction : Dr Nicole SARDA, ancienne Directrice de Recherche INSERM-NeuroPys.