neurodégénérescence des cellules de Purkinje dans le tremblement essentiel

Depuis une quinzaine d’années, il est admis que le cervelet joue un rôle majeur dans les mécanismes qui conduisent à l’apparition du tremblement essentiel. Cette conviction repose sur l’observation de troubles moteurs et cognitifs spécifiques, d’anomalies du métabolisme cellulaire et du débit sanguin cérébral. Mais la nature et l’ampleur des dommages subis par neurones du cervelet restent encore discutés et demandent à être mieux compris.

Dans deux articles parus conjointement dans la revue Brain, ED Louis et ses collaborateurs (Université de Columbia, New-York, USA) examinent divers changements structuraux affectant les cellules de Purkinje et pouvant jouer un rôle dans la pathologie du tremblement essentiel.

anomalies des cellules de Purkinje
Reduced Purkinje Cell Number in Essential Tremor Jordan E. Axelrad, BS; Elan D. Louis, MD, MSc; Lawrence S. Honig, MD, PhD; Ingrid Flores, MS; G. Webster Ross, MD; Rajesh Pahwa, MD; Kelly E. Lyons, PhD; Phyllis L. Faust, MD, PhD; Jean Paul G. Vonsattel, MD Arch neurol / vol 65 (no. 1), jan 2008

Le premier article (1) porte sur les modifications de l’arborisation dendritique de ces cellules. Dans le cervelet de patients atteints de tremblement essentiel, des études post-mortem ont montré que les cellules de Purkinje présentaient diverses anomalies. Parmi elles, les torpedoes (gonflements fusiformes provoqués par l’accumulation de neurofilaments) perturbent le transport axonal et conduisent à la dégénérescence du neurone. Les chercheurs font l’hypothèse qu’avant ce stade ultime, le neurone souffre et ne peut plus maintenir l’extension normale de son cytosquelette ce qui entraînerait une régression de l’arborisation dendritique. L’atteinte des dendrites pourrait constituer un marqueur biologique supplémentaire, plus fin et plus directement impliqué dans les mécanismes neurodégénératifs, que la perte cellulaire.

Les chercheurs ont étudié les cerveaux de 27 patients et de 27 sujets contrôles. En réalisant une analyse quantitative de la morphologie des cellules de Purkinje, ils ont trouvé une réduction significative de la complexité de l’arbre dendritique et de la densité des épines dendritiques. Ces deux anomalies, étroitement corrélées, sont en faveur d’un ensemble de changements régressifs plutôt que de phénomènes isolés. Sachant que la réduction de l’arborisation dendritique est observée dans d’autres neuropathologies, les chercheurs ont pris soin de montrer que les changements observés sont indépendants d’autres pathologies qui pourraient être concomitantes, comme la maladie d’Alzheimer.

Il est important de souligner que la sévérité du tremblement est corrélée à l’importance de « l’élagage » de l’arbre dendritique. On note aussi que l’appauvrissement de la complexité des ramifications dendritiques est plus marqué dans les cerveaux montrant la plus grande perte de cellules de Purkinje.

Cette étude est la première consacrée à l’anatomie des dendrites des cellules de Purkinje dans le tremblement essentiel. Ajoutées aux travaux précédents de l’équipe, qui portaient sur des anomalies de l’axone et du corps cellulaire, ces données nouvelles montrent que plusieurs constituants des cellules de Purkinje sont affectés dans le tremblement essentiel.

Le second article (2) examine les anomalies des connexions synaptiques entre les fibres grimpantes et les cellules de Purkinje dans le tremblement essentiel.

Les fibres grimpantes conduisent la majeure partie des influx excitateurs vers les cellules de Purkinje. Les connexions synaptiques entre ces fibres et les cellules de Purkinje sont essentielles au bon fonctionnement du cervelet. Sont-elles atteintes dans le tremblement essentiel ? ED Louis et son équipe ont examiné la densité et la distribution des synapses des fibres grimpantes sur les cellules de Purkinje dans le cervelet de 12 patients avec tremblement essentiel et de 13 sujets contrôles. Normalement, les fibres grimpantes forment des synapses sur les dendrites épaisses en position proximale, dans la partie interne de la couche moléculaire. Chez les sujets avec tremblement essentiel, trois changements sont observés : réduction de 33% de la densité des synapses des fibres grimpantes sur les cellules de Purkinje ; plus grand nombre de fibres grimpantes se terminant dans la partie externe de la couche moléculaire ; synapses relativement plus nombreuses sur les ramifications terminales fines des cellules de Purkinje, zones riches en épines dendritiques.  Cette dernière répartition est inversement associée à la sévérité du tremblement. Ceci suggère que les anomalies des connexions entre fibres grimpantes et cellules de Purkinje pourraient être impliquées dans la pathologie du tremblement essentiel.

Les mécanismes qui perturbent la localisation des synapses des fibres grimpantes sur les cellules de Purkinje ne sont pas connus. Se mettent-ils en place en réaction à la dégénérescence progressive des cellules de Purkinje ? Sont-ils dus à l’hyperactivité de l’olive inférieure, structure d’où proviennent les fibres grimpantes ? La question reste ouverte.

Les auteurs restent prudents sur la portée de leurs résultats en soulignant, d’une part, le petit nombre de patients analysés et, d’autre part, la nécessité de démontrer  la spécificité des anomalies.  Cette question ne peut pas être tranchée pour l’instant, en l’absence de données sur d’autres pathologies dégénératives du cervelet, par exemple l’ataxie spino-cérebelleuse.

(1) Reduced Purkinje cell dendritic arborization and loss of dendritic spines in essential tremor
Louis ED, Lee M, Babij R, Ma K, Cortés E, Vonsattel JPG, Faust PH. Brain, 2014, 137, 3142-3148.
(2) Abnormal climbing fibre-Purkinje cell synaptic connections in the essential tremor cerebellum
Lin CY, Louis ED, Faust PL, Koeppen AH, Vonsattel JPG, Kuo SH. Brain, 2014, 137, 3149-3159.

© image : Histology Atlas, by Yves Clermont, Michael Lalli & Zsuzsanna Bencsath-Makkai

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