Giovanni Stevanin

Le tremblement essentiel est l’affection neurogénétique la plus fréquente mais ses causes génétiques restent encore très peu connues. Notre projet vise à identifier les bases moléculaires expliquant le tremblement essentiel chez les patients de deux grandes familles françaises. Aucun des 5 gènes/loci principaux n’a été incriminé dans ces deux familles. Nous proposons d’utiliser une combinaison :

a) d’analyse de liaison du génome entier à l’aide de puces SNP (6000 marqueurs génétiques) afin d’identifier des régions candidates et
b) de séquençage de l’exome chez quatre patients avec un diagnostic définitif de chaque famille.

L’analyse de l’exome sera focalisée dans les régions candidates identifiées, toutefois, l’analyse pourra être étendue à l’ensemble du génome si les données de linkage ne permettent pas de conclure quant à l’implication de variants dans ces régions (cas d’autres modes de transmission qui pourront être testés secondairement). La validité des variants sera établie selon des critères génétiques (absence chez des témoins, coségrégation, conservation de l’acide aminé, expression tissulaire du gène en cause) et des critères biologiques (effet sur l’ARN du gène, altération de la localisation protéique, modélisation chez le poisson zèbre…). Une fois les mutations causales identifiées, cette étude sera étendue à 80 cas index de patients atteints de tremblement essentiel indépendants chez lesquels la recherche de variants dans les gènes en cause sera effectuée.