La génétique

Certains facteurs de risque, c’est-à-dire des éléments favorisant la survenue du tremblement essentiel, sont identifiés :

  • tout d’abord l’âge : plus la personne vieillit et plus elle risque de développer un tremblement essentiel,
  • ensuite des caractéristiques d’origine ethnique : les Caucasiens développent plus souvent le tremblement essentiel que les Africains par exemple,
  • enfin l’histoire familiale du tremblement essentiel, c’est-à-dire la transmission familiale : s’il existe une histoire familiale de tremblement essentiel, il y a une augmentation du risque de développer un tremblement essentiel. Dans 50 à 70 % des cas de tremblement essentiel, on retrouve à l’interrogatoire une histoire familiale, le tremblement est alors qualifié de « tremblement essentiel familial ». Comment se transmet le plus souvent le tremblement essentiel dans la famille quand il y a effectivement un caractère familial du tremblement essentiel ? Il semble se transmettre habituellement sur un mode autosomique dominant, c’est-à-dire avec une transmission verticale d’une génération à celle du dessous (plus jeune). Il suffit d’être porteur d’une seule mutation pour pouvoir développer la maladie. Ce mode de transmission se caractérise aussi par une atteinte des individus des deux sexes, les hommes comme les femmes. Enfin le risque d’un individu porteur de la mutation responsable de la maladie, en l’occurrence du tremblement essentiel, de transmettre la mutation à son enfant, est de a priori 50 % pour chaque enfant. Il s’agit du risque de transmettre la mutation, cela ne signifie pas nécessairement que l’enfant sera affecté par la maladie. A noter que l’existence d’une histoire familiale de tremblement essentiel dans la famille de l’individu atteint est un critère pour le diagnostic de tremblement essentiel.

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Voici un petit exemple sur ce graphique : le papa est porteur de la mutation (ici en rouge) et il a développé le tremblement essentiel ; la maman n’est pas porteuse et elle n’est pas malade. Tous les individus ont 46 chromosomes qui s’assemblent par paires. Pour chaque paire, l’enfant hérite d’un chromosome du papa et d’un autre de la maman. Le papa donne, au hasard, un chromosome bleu à l’aîné, l’enfant n’est pas porteur et il n’est pas malade ; le papa donne, au hasard, un chromosome rouge au cadet, l’enfant est porteur et il développe le tremblement essentiel.

Quand le neurogénéticien dresse un arbre généalogique d’une famille avec une maladie qui se transmet sur le mode autosomique dominant, il constate la transmission verticale des grand-parents aux parents, et des parents aux enfants. L’étude génétique vise à identifier une mutation dans un gène, à caractériser ce nouveau gène responsable de la maladie. Cette découverte permet alors d’identifier les personnes atteintes par cette pathologie, de caractériser l’évolution de la maladie, de tester des traitements spécifiques.

Le génome est l’ensemble des informations génétiques de l’individu, c’est un livre. Cette information est contenue dans les 23 paires de chromosomes, ce sont autant de chapitres du livre. Chaque chromosome est composé d’un long filament d’ADN sur lequel se trouvent les gènes, ce sont les phrases de chaque chapitre.

Une mutation, c’est une anomalie, une faute de frappe, une aberration dans une des phrases de ce livre, qui va être à l’origine de la perturbation du sens de la phrase avec des conséquences dans sa compréhension. Par exemple, dans la phrase « l’enfant mange le chocolat », si le « m » se transforme en « r » à l’occasion d’une faute de frappe, le sens change complètement, cela donne « l’enfant range le chocolat ». Mais si le « m » se transforme en « l », « l’enfant lange le chocolat », la phrase n’a plus aucun sens. Le travail du neurogénéticien consiste à repérer ces fautes de frappe, ces anomalies.

Quelles sont les données connues sur les bases génétiques du tremblement essentiel ? La génétique s’intéresse beaucoup aux jumeaux car ceux-ci ont une identité génétique similaire et ont souvent grandi dans le même environnement, avec la même éducation de leurs parents, le même environnement alimentaire, aérien etc. Dans l’étude des jumeaux monozygotes, c’est-à-dire de vrais jumeaux issus d’un seul oeuf à la base, si l’un a un tremblement essentiel, le deuxième l’a aussi dans 60 % des cas ; dans l’étude des jumeaux dizygotes, c’est-à-dire des faux jumeaux, si l’un a le tremblement essentiel, l’autre l’a aussi dans un peu moins de 30 % des cas. La dimension génétique du tremblement essentiel est essentielle mais a priori non suffisante et l’environnement intervient probablement aussi.

Le risque relatif pour un apparenté de premier degré (frère, fils d’un individu donné) de développer le tremblement essentiel est de 4,7 pour une personne ayant un apparenté ayant un tremblement essentiel. Cette phrase un peu compliquée signifie que le risque que je développe le tremblement essentiel est multiplié par 4,7 par rapport à la population générale si ma sœur a un tremblement essentiel ou si mon père a un tremblement essentiel.

L’étude génétique du tremblement essentiel se complique lorsqu’elle porte sur le mode de transmission. A priori, le risque de transmission de la maladie est de 50 % dans un mode autosomique dominant, or il apparaît que le tremblement essentiel se transmettrait préférentiellement lorsqu’il existe une mutation du tremblement essentiel, il semblerait que cette mutation soit transmise plus souvent que ne le voudrait le hasard, pour une raison encore indéterminée.

Enfin, il semble qu’il y ait une hétérogénéité génétique des formes familiales. Pour le tremblement essentiel, il y aurait plusieurs causes génétiques et il importe d’identifier plusieurs gènes responsables dont les mutations vont donner le même tableau. Actuellement, il est impossible d’identifier les personnes qui ont un tremblement essentiel avec telle mutation et celles qui ont un autre tremblement essentiel avec telle autre mutation.

Malgré toutes ces difficultés, trois régions du génome, ou locus, ont été décrites aujourd’hui. Le premier gène mis en évidence, DRD3, fait partie des récepteurs dopaminergiques et ce récepteur est intéressant car il est exprimé dans les ganglions de la base, dans les cellules de Purkinje dont la dégénérescence est évoquée dans la physiopathologie du tremblement essentiel. Une variation dans la séquence du gène, Ser9Gly (un acide aminé appelé glycine remplace une sérine en position 9 de la protéine) a été mise en évidence chez certains patients atteints de tremblement essentiel. Cependant, la responsabilité de cette anomalie dans l’apparition du tremblement essentiel reste toujours controversée.

L’équipe de J.J. Higgins a identifié en 2005 une variation génétique au sein d’un deuxième locus, dans le gène HSI-BP3 dont la responsabilité dans la genèse du tremblement essentiel est également controversée. Une autre publication d’une grande équipe islandaise a rapporté un lien entre une variation à un endroit particulier du génome et le risque d’avoir le tremblement essentiel. Il ne s’agit pas d’une mutation mais d’une légère variation appelée polymorphisme. Si nous reprenons l’illustration de la phrase dont les lettres seraient modifiées, une variation est « clef » ou « clé », la signification reste la même mais il y a une variation. Ce polymorphisme, dans le gène LINGO1 augmente de 1,55 fois le risque d’avoir le tremblement essentiel.

L’ensemble de ces résultats laisse penser qu’il existe clairement une base génétique à certaines formes de tremblement essentiel mais les causes du tremblement essentiel sont sûrement multifactorielles : plusieurs facteurs, notamment génétiques, pourraient être nécessaires pour développer la maladie.

Il est tout à fait probable que ces facteurs génétiques interagissent avec des facteurs environnementaux, encore inconnus, pour favoriser le développement de la maladie.

en savoir plus sur les données génétiques

Mathieu AnheimArticle du Docteur Mathieu Anheim, neurologue, spécialiste des mouvements anormaux
Centre de référence des maladies neurogénétiques de l’adulte et de l’enfant coordonné par le Professeur Alexis Brice
Consultation des mouvements anormaux de la Fédération des maladies du système nerveux dirigée par le Professeur Marie Vidailhet
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris
mis à jour le 27/11/2011