Données génétiques

Le tremblement essentiel est une maladie neurologique, familiale dans 50 à 70 % des cas et volontiers considérée comme autosomique dominante. C’est-à-dire que la transmission se fait de façon verticale, d’une génération à la suivante. Être porteur d’une copie de la mutation peut suffire pour être malade, des sujets des deux sexes peuvent être atteints, et le risque pour un individu affecté de transmettre la pathologie à son enfant est de 50 % a priori pour chaque enfant. Le caractère familial d’un tremblement constitue par ailleurs un critère en faveur du diagnostic de tremblement essentiel. Les études de jumeaux sont également en faveur d’une composante génétique du tremblement essentiel avec une concordance entre jumeaux monozygotes de 60 % (c’est-à-dire que dans le cas des vrais jumeaux, si l’un est atteint de tremblement essentiel, l’autre l’est aussi dans 60 % des cas) comparée à 27 % pour les jumeaux dizygotes (ou faux jumeaux).

Toutefois, et bien qu’il s’agisse d’une des maladies neurologiques les plus fréquentes, il a été très difficile jusqu’à aujourd’hui de mettre en évidence les bases génétiques de cette pathologie (Deng et al., 2007) et notamment un gène responsable du tremblement essentiel.

Il existe clairement une hétérogénéité génétique des formes familiales, c’est-à-dire que plusieurs gènes sont impliqués dans la survenue du tremblement essentiel.

Trois régions du génome – ou loci – ont été décrites. Le premier locus est ETM1 en 3q13, identifié dans des familles islandaises et à proximité duquel se trouve le gène DRD3 codant pour un récepteur de la dopamine dont le rôle causal suggéré dans les populations américaine et française (Jeanneteau et al., 2006) est controversé (Lorenz et al., 2009 ; Ma et al., 2006). En effet, une étude cas-témoins effectuée au sein d’une grande population allemande, danoise et française avec tremblement essentiel n’a retrouvé une association que dans les formes familiales chez les cas français. Cet effet, propre à la population française, pourrait s’expliquer par un effet fondateur, l’allèle muté au locus ETM1 étant en déséquilibre de liaison avec le marqueur DRD3 (Lorenz et al., 2009).

Le deuxième locus est ETM2 en 2p24.1 mis en évidence dans des familles nord-américaines et sur lequel se trouve le gène HS1-BP3 dont le variant A265G a été impliqué dans le tremblement essentiel familial au sein de familles nord-américaines (Higgins et al., 2006 ; Ma et al., 2006). Cependant, d’autres études n’ont pas pu répliquer ce résultat. A noter que les loci ETM1 et ETM2 ont été confirmés par l’analyse de familles d’origines géographiques différentes.

Le troisième locus lié au tremblement essentiel familial est ETM3 en 6p23 identifié dans d’autres familles nord américaines (Shatunov et al., 2006). Plus récemment, une étude d’association a révélé qu’un variant dans le gène LINGO1 conférait un risque de développer un tremblement essentiel (Stefansson et al., 2009).

Il semble par ailleurs que dans les familles présentant un tremblement essentiel familial de transmission autosomique dominante, l’allèle pathologique se transmette de façon préférentielle par rapport à l’allèle normal (75 % à 90 % au lieu des 50 % attendus) (Ma et al., 2006) et qu’il ne s’agisse en fait pas d’une transmission autosomique dominante classique mendélienne. Ces résultats récents suggèrent que la plupart des formes de tremblement essentiel appartient au groupe des maladies multifactorielles, c’est à dire que plusieurs facteurs, génétiques et / ou autres,  combinés sont nécessaires pour que la maladie apparaisse. De nouvelles techniques moléculaires qui visent à identifier des gènes de susceptibilité, c’est à dire des gènes dont la présence est nécessaire mais non suffisante pour développer une maladie, sont maintenant disponibles. Ainsi, alors qu’il apparaît clairement que le tremblement essentiel est une maladie le plus souvent familiale, seuls deux gènes pouvant conférer une susceptibilité génétique au tremblement essentiel ont été identifiés à ce jour : DRD3 et LINGO1. Il est par conséquent essentiel d’une part de mieux comprendre le mode de transmission du tremblement essentiel dans la majorité des familles et d’autre part de rassembler des grandes familles afin d’identifier d’autres facteurs génétiques associés à la maladie.

Notre expérience concernant de grandes familles avec tremblement essentiel permet également de rendre compte des difficultés pour identifier un gène responsable. Tout d’abord, certaines formes de tremblement essentiel sont si discrètes qu’il est parfois difficile de trancher entre un authentique tremblement essentiel et l’exagération d’un tremblement physiologique à la faveur d’un traitement médicamenteux, d’une prise de caféine ou du stress face à la situation d’examen. De plus, il est possible que la pénétrance (le pourcentage de personnes présentant la maladie en portant un génotype) du tremblement essentiel soit parfois incomplète, des individus porteurs de la mutation causale pouvant être asymptomatiques. Le risque est donc d’inclure à tort, parmi les sujets atteints, un individu qui ne présente en fait pas de tremblement essentiel. Un autre risque est de ne pas considérer comme atteint un individu ne présentant qu’un très léger tremblement – il s’agit d’une maladie à expression variable -, pourtant bien réel et lié à une variation génétique. Ces inclusions et exclusions erronées sont à l’origine de résultats faussés lors des tests d’analyse de liaison génétique et gênent considérablement l’obtention d’un locus robuste.

Le caractère multifactoriel probable du tremblement essentiel est également certainement en cause dans les difficultés rencontrées et il est très difficile d’en tenir compte. Comment savoir, dans une famille donnée, quels sont les individus atteints présentant tel facteur de risque, ceux en présentant un autre, et ceux portant les deux anomalies ? La modélisation du mode de transmission dans la majorité des familles atteintes de tremblement essentiel est désormais un élément primordial pour l’identification de facteurs génétiques associés à la maladie.

voir les références

Alexandra_DurrMathieu-Anheim
Article du Docteur Alexandra Durr
et du Docteur Mathieu Anheim,
neurogénéticiens,
spécialistes des mouvements anormaux,
Département de génétique,

Centre de référence des maladies neurogénétiques,
Centre de recherche de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière,
UMR-S975, Inserm, U975,
hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris
mis à jour le 02/03/2012